Machine Learning Classification in Alzheimer’s disease based on 11C-Pittsburgh Compound B (PiB) and 11C-(R)-PK11195 (PK) PET imaging measures and the correlation between these two biomarkers

Abstract

A doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa responsável pelo maior número de casos de demência. Tomografia por emissão de positrões (PET) com 11C-Pittsburgh Compound B (PiB) e 11C-(R)-PK11195 (PK) são duas modalidades utilizadas na visualização das placas amilóides e da microglia ativada no cérebro humano, respetivamente. Uma vez que as placas amilóides são o principal identificador da AD e que a microglia ativada é também recorrentemente encontrada no cérebro dos doentes de Alzheimer, estes representam dois potenciais biomarcadores imagiológicos que podem ser usados como ferramenta de diagnóstico precoce da doença. Este trabalho teve como objetivo principal a resolução de um problema de classificação binário, entre controlos saudáveis (HC) e pacientes de Alzheimer, através de métodos de machine learning (ML) baseados em dois traçadores imagiológicos de PET: o PiB e o PK. Outro objetivo deste trabalho, incluiu a identificação das regiões cerebrais onde o PiB e o PK apresentam maior correlação, quer a nível do voxel quer a nível regional. O dataset deste estudo, que incluiu 41 indivíduos (20 doentes de Alzheimer e 21 HC), foi dividido em três grupos por forma a melhor compreender o impacto do intervalo de tempo considerado no protocolo de aquisição da PET. O grupo TOT, composto pelas imagens PET adquiridas durante o tempo total de biodistribuição do PiB, e os grupos 4070 e 4060, compostos por imagens PET adquiridas durante o intervalo de tempo caraterístico de acumulação de cada um destes radiofármacos. Após quantificação, pré-processamento, extração e seleção das features, as features selecionadas das imagens PET, com PiB e com PK, foram utilizadas como variáveis preditoras em classificadores baseados em support vector machines (SVM). Para estudar o impacto das diferentes regiões de referência utilizadas na normalização de imagens PET com PK, e a influência do método de quantificação escolhido, os grupos de AD e HC de diferentes formas de quantificação de imagens PET com PK foram comparados a nível do voxel. Adicionalmente, calculou-se para diferentes regiões cerebrais a correlação existente entre imagens PET com PiB em termos da taxa do valor de captação padronizado (SUVr) e as imagens PET com diferentes formas de quantificação PK.O classificador com o melhor desempenho foi construído com features extraídas de imagens PET com PiB do grupo 4070 normalizadas pelo cerebelo (exatidão – 0.925, sensibilidade-1.000, especificidade-0.857). Por conseguinte, para imagens PET com PiB, o cerebelo foi a região cerebral onde a diferença na acumulação de amilóides entre os grupos de AD e HC foi a menos significativa, isto é, foi a melhor região de referência. De referir que quando o cerebelo é utilizado como região de referência em imagens PET com PiB, é verificada uma maior correlação a nível regional para com as imagens PET com PK, comparativamente à normalização realizada através da matéria branca. As features extraídas a nível regional de imagens PET com PK não melhoraram nem a exatidão nem a sensibilidade do classificador apenas baseado em features extraídas de imagens PET com PiB. A correlação a nível regional entre imagens PET com PiB e com PK sugere que o cerebelo apresenta uma ligação específica ao PK; consequentemente, o método supervised cluster analysis algorithm based on four kinetic classes (SVCA4) relevou ser a melhor abordagem para a normalização de imagens PET com PK. As duas formas de quantificação de imagens PET com PK apresentaram diferenças muito pouco significativas entre os grupos AD e HC a nível do voxel, o que sugere que a biodistribuição do PK no cérebro não permite diferenciar grupos. Esta afirmação apoia a associação que se tem vindo a estabelecer entre a microglia ativada e a neuroinflamação. Como a neuroinflamação é característica de cada indivíduo, isto é, é aleatoriamente distribuída no cérebro dos doentes de Alzheimer, o esperado é a não diferenciação de grupos por parte do PK. Foram encontradas cinco regiões cerebrais onde a correlação a nível do voxel se relevou elevada para quase todas as regiões de referência consideradas, córtex motor primário, córtex visual primário, córtex de associação somatossensorial, córtex visual associativo e córtex pré-motor. Tanto o precuneus (P) como o lóbulo parietal inferior (PI) desempenham funções importantes no processamento visual e espacial. Por conseguinte, é natural que os resultados da correlação a nível regional estejam associados com os obtidos a nível do voxel.Em suma, de acordo com o estudo realizado, o classificador construído apenas com features extraídas de imagens PET com PiB do grupo 4070, usando o cerebelo como região de referência, foi o classificador que apresentou uma melhor resposta ao problema proposto, classificação binária de indivíduos como AD ou HC. Adicionalmente, também foi descoberta uma correlação positiva entre o PK e o PiB em regiões cerebrais responsáveis pela função motora e pelo processamento visual.

Alzheimer’s disease (AD) is one of the main neurodegenerative disorders causing dementia. Positron emission tomography (PET) neuroimaging with 11C-Pittsburgh Compound B (PiB) and 11C-(R)-PK11195 (PK) are two of the existing modalities to assess amyloid plaque and activated microglia in human brain, respectively. Since amyloid plaque is the main hallmark of AD and activated microglia is currently found in the brain of AD patients, these imaging biomarkers can be used in diagnostic workup and to achieve early AD diagnosis.The main goal of the present study is to solve a binary classification problem between healthy controls (HC) and AD patients, by using machine learning (ML) methods based on two PET imaging biomarkers, PiB and PK. Another important goal of this work includes the identification of the brain regions where PiB and PK are most correlated, at both regional and voxel level.In the present study it was included 41 subjects (20 AD and 21 HC). To understand the impact of the time interval considered in PET image acquisition, the dataset was split in three different groups. Group TOT composed by PiB PET images acquired during the total time of PiB biodistribution, and groups 4070 and 4060, acquired during the characteristic accumulation time of PiB and PK, between minute 40 and 70, and 40 and 60, after administration, respectively. After quantification, pre-processing, feature extraction and selection, PiB and PK PET images were submitted to classification using a support vector machines (SVM) approach. Voxel-wise comparison between AD and HC groups of different quantified PK PET images were performed to understand the impact of distinct reference regions in the normalization of PK PET images and the influence of the quantification method used. Also, voxel-wise and region of interest (ROI) based correlation between standard uptake value ratio (SUVr) PiB and different quantified PK PET images were calculated.Normalization by cerebellum of PiB PET images of group 4070 yielded the best classification accuracy of AD (accuracy-0.925, sensitivity-1.000, specificity-0.857). Thus, for PiB PET images, cerebellum appears to be the brain region where amyloid accumulation bears the least significant differences between HC and AD patients, i.e., the best reference region to do the normalization. Also, when using the cerebellum as reference region of PiB PET images, stronger ROI-based correlation with binding potential (BP) PK PET images in several brain regions was found, compared to normalization based on white matter. Features extracted at regional level from PK PET images did not show improvement, neither in accuracy nor in sensitivity, of the classifier only based on features extracted from PiB PET images. ROI-based correlation results suggest specific binding of PK to cerebellum; thus, supervised cluster analysis algorithm based on four kinetic classes (SVCA4) showed to be the best approach to do the normalization of PK PET images. Both types of quantified PK PET images did not show significant differences between groups at voxel level. This suggests that PK biodistribution in the brain is not relevant for group differentiation. The reason why is probably related to the fact that activated microglia is associated with neuroinflammation, and this process is quite variable across participants, i.e., it is randomly distributed across brains of AD patients. There were five brain regions where the correlation at voxel level between PK and SUVr PiB PET images agreed the most for all reference regions considered, primary motor cortex, primary visual cortex, somatosensory association cortex, associative visual cortex and premotor cortex. Since, both precuneus (P) and parietal inferior (PI) have important roles in visuospatial processing, ROI-based correlation results are consistent with the ones obtained at voxel level.Overall, according with the present study, the classifier only based on features extracted from PiB PET images of group 4070, using cerebellum as reference region, was the classifier who solved more accurately the problem proposed, binary classification in AD. Additionally it was also found a positive correlation between PK and PiB in particular in brain regions responsible for motor function and visual processing.