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https://hdl.handle.net/10316/98782
Título: | Exploring astrocyte-neuron mitochondrial transfer in Alzheimer's disease | Outros títulos: | Transferência mitocondrial entre astrócitos e neurónios na doença de Alzheimer | Autor: | Pereira, Maria João Dias da Rocha | Orientador: | Rego, Ana Cristina Carvalho Ankarcrona, Maria |
Palavras-chave: | Doença de Alzheimer; Transport e transferência mitocôndrial; Mito-EVs; Mitofagia; Alzheimer's disease; Mitochondrial transport and transfer; mito-EVs; Mitophagy | Data: | 9-Set-2021 | Título da revista, periódico, livro ou evento: | Exploring astrocyte-neuron mitochondrial transfer in Alzheimer's disease | Local de edição ou do evento: | Department of Neurobiology, Care Sciences and Society (NVS), Karolinska Institutet | Resumo: | As mitocôndrias desempenham um papel crucial para a atividade neuronal, através do fornecimento de adenosina trifosfato (ATP) e regulação da concentração de cálcio, potenciando e regulando a atividade sináptica. A disfunção mitocondrial resulta em défices sinápticos e é considerada um evento inicial em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA). Evidências recentes sugerem que os astrócitos ajudam a manter uma rede mitocondrial neuronal saudável, não só através da degradação de mitocôndria disfuncionais libertadas pelos neurónios, mas também pela doação de mitocôndrias saudáveis. No entanto, a relevância destes processos na DA ainda não foi determinada. Assim, usando culturas primárias de astrócitos e neurónios isolados de murganhos AppNL-G-F, um modelo da DA, investigámos os mecanismos envolvidos na transferência mitocondrial entre astrócitos e neurónios. Observou-se que os neurónios AppNL-G-F apresentam défices substanciais no transporte mitocondrial anterógrado, juntamente com um número reduzido de mitocôndrias pré-sinápticas nos estadios iniciais da doença, o que provavelmente se reflete em alterações metabólicas na sinapse. Por outro lado, os astrócitos não apresentaram alterações bioenergéticas nem de movimento. No entanto, os astrócitos WT, ao contrário dos AppNL-G-F, aumentam a expressão de genes associados à mitocôndria quando em co-cultura com neurónios AppNL-G-F, sugerindo que os astrócitos AppNL-G-F poderão não ser tão eficientes a ajudar neurónios disfuncionais. Para validar estas observações, recolhemos vesículas extracelulares contendo mitocôndrias (mito-EVs) do meio condicionado e observamos que os astrócitos internalizam mitocôndrias libertadas pelos neurónios através de mecanismos dependentes de actina. Curiosamente, a captação de mito-EVs derivadas das culturas AppNL-G-F pelos astrócitos parece estar comprometida, em comparação com a captação de mito-EVs WT. Também verificamos que, após a internalização, apenas uma fração das mitocôndrias acabou por integrar a rede mitocondrial do astrócito, enquanto que a restante população parece ser direcionada para transmitofagia. Este processo parece estar comprometido em astrócitos AppNL-G-F, como evidenciado pela diminuição do número de eventos de mitofagia e da expressão de genes relacionados com mitofagia. Coletivamente, estes dados indicam que as mitocôndria neuronais são captadas e direcionadas para mitofagia e que isto poderá estar afetado no modelo AppNL-G-F. Experiências futuras são necessárias para entender como é que o fenótipo de cada tipo celular influência os resultados obtidos e as possíveis implicações para a patologia da DA. Mitochondria play crucial roles in neuronal activity by providing adenosine triphosphate (ATP) and buffering calcium to power and regulate synaptic activity. Mitochondrial dysfunction contributes to synaptic deficits and has been shown to be an early event in neurodegenerative diseases, like Alzheimer’s disease (AD). Recent evidence suggests astrocytes contribute to maintaining a healthy neuronal mitochondrial network by either degrading dysfunctional mitochondrial shed by neurons, and by donating healthy mitochondria. However, the relevance of these processes in AD is yet to be determined. Hence, using neuronal and astrocytic primary cultures isolated from the AppNL-G-F AD mouse model, we investigated the mechanisms involved in astrocyte-neuron mitochondrial transfer. We found that AppNL-G-F neurons have substantial deficits in mitochondrial anterograde transport, together with a reduced number of pre-synaptic mitochondria at the early stages of the disease, which likely reflects metabolic alterations at the synapse. On the other hand, astrocytes showed no bioenergetic nor movement impairments. However, we observed that WT, but not AppNL-G-F astrocytes, increase the expression of mitochondria-associated genes when in co-culture with AppNL-G-F neurons, suggesting AppNL-G-F astrocytes might not be as efficient in providing support to affected neurons. To further assess this, we collected extracellular vesicles containing mitochondria (mito-EVs) from the conditioned media and observed that astrocytes engulf mitochondria released by neurons through actin-dependent mechanisms. Interestingly, the uptake of AppNL-G-F-derived mito-EVs by astrocytes was impaired, in comparison to WT-derived mito-EVs, leading to a higher accumulation of extracellular ATP. We also observed that, following engulfment, only a fraction of mitochondria integrated the astrocytic mitochondrial network, while another population appeared to undergo transmitophagy. However, this process might be impaired in AppNL-G-F astrocytes, as shown by a decreased number of mitophagy events and downregulation of mitophagy-related genes. Altogether, these data indicate neuronal mitochondria are captured and directed to mitophagy in astrocytes and that this might be affected in the AppNL-G-F model. Future experiments are still required to understand the dynamics between each neuronal and astrocytic phenotype and the possible implications of these outcomes for AD pathology. |
Descrição: | Dissertação de Mestrado em Investigação Biomédica apresentada à Faculdade de Medicina | URI: | https://hdl.handle.net/10316/98782 | Direitos: | embargoedAccess |
Aparece nas coleções: | UC - Dissertações de Mestrado |
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