Subtipos de Urticária Crónica Espontânea e Marcadores de Resposta ao Tratamento

Abstract

A urticária crónica (UC) caracteriza-se pelo aparecimento de lesões de urticária (placas eritematosas pruriginosas fugazes), angioedema ou ambos, por um período superior a seis semanas. De acordo com a sua causa, a UC pode dividir-se em UC indutível (UCI) quando são identificados fatores externos desencadeantes, ou em UC espontânea (UCE) quando não se encontra nenhum fator externo responsável. Afeta aproximadamente 1% da população mundial, sendo dois terços desses doentes diagnosticados com UCE especificamente. Apesar da baixa incidência, trata-se de uma doença de longa duração, que pode ser de décadas, e que apresenta impacto notável na vida do doente a nível pessoal e profissional. Apresenta ainda grande impacto económico, com custos diretos e indiretos associados, que incluem não só os fármacos, como também idas aos serviços de urgência e absentismo, entre outros. Existe assim a necessidade de estabelecer o diagnóstico correto e tratamento adequado atempadamente.Apesar do reconhecido impacto no doente a compreensão sobre a fisiopatologia da UCE é reduzida. Os métodos de diagnóstico disponíveis são limitados e as opções farmacológicas atuais têm unicamente como objetivo o controlo sintomático, não o tratamento da causa, que ainda não foi devidamente esclarecida. Na verdade, o médico dispõe de um número reduzido de opções terapêuticas e tendo em conta que o fármaco de primeira linha, os anti-histamínicos H1 de segunda geração (AH2g), têm uma taxa de resistência de pelo menos 50%, o controlo da UCE pode ser facilmente comprometido. Ficam apenas disponíveis como opções terapêuticas o omalizumab (OMZ) e a ciclosporina (CA). Ainda que existam inúmeras dificuldades na definição do mecanismo fisiopatológico subsiste um esforço na tentativa de averiguar quais os fatores que se relacionam com uma resposta favorável, ou não, aos fármacos disponíveis.À luz do conhecimento atual apenas é possível dividir os doentes com UCE em dois subtipos: doentes com uma possível causa imunológica autoimune e doentes sem qualquer causa aparente conhecida. Doentes com uma aparente fisiopatologia autoimune revelam fraca resposta aos AH2g, contrariamente ao que ocorre com o tratamento com OMZ e CA. Doentes com um autologous serum skin test (ASST) e teste de ativação de basófilos (TAB) positivos, associados a níveis mais baixos de imunoglobulina E (IgE) com prevalência de imunoglobulina G anti-recetor de alta afinidade da IgE (IgG anti-Fcε), com níveis mais altos de proteína C-reativa (PCR), representando um subtipo de autoimunidade tipo IIb, apresentam uma resposta desfavorável ao tratamento com AH2g. Doentes com este mesmo perfil tendem a responder ao OMZ, apesar de o fazerem lentamente. Da mesma forma, este tipo de doentes parece responder positivamente à CA. Os doentes que apresentam níveis mais altos de IgE e que mais frequentemente têm ASST e TAB negativos, representando uma forma autoimune com IgE anti-self (autoimunidade tipo I ou auto-alérgica), revelam uma resposta mais rápida ao OMZ que doentes inseridos no perfil anterior. Estes doentes apresentam boa resposta ao fármaco por terem níveis mais altos de IgE, não se associando a uma prevalência das outras3imunoglobulinas que levariam a uma internalização dos seus receptores, característica de doentes que respondem lentamente ao tratamento. Na resposta ao OMZ o receptor de alta afinidade da IgE (Fcε) pode ser também um marcador relevante, pois níveis iniciais mais altos com um posterior declínio ao longo do tratamento associam-se a uma resposta favorável.Ao analisar estes dados é necessário ter em conta que todos os marcadores apresentados revelam, a diferentes níveis, dados discrepantes. A primeira justificação para este acontecimento prende-se com o facto de não serem específicos de UCE. Pelo contrário, podem encontrar-se alterados noutras patologias passíveis de coexistir com a urticária. Pode ainda ser justificado pelo número reduzido de estudos com foco neste tema em particular, bem como pela fraca qualidade daqueles disponíveis até ao momento. Apesar de ainda não ser possível validar estes marcadores para uso na prática clínica diária, alguns podem, em certa medida, ajudar o médico no seguimento terapêutico destes doentes.

Chronic urticaria (CU) is characterized by the development of urticaria lesions (red, swollen and itching raised plaques), angioedema or both, for a period longer than six weeks. According to the cause, CU can be divided into chronic inducible urticaria (CIndU) when external triggering factors are found or chronic spontaneous urticaria (CSU) when none of those are found. The estimated global incidence is 1%, being two thirds diagnosed with CSU. Although it presents a low incidence, it is a long-term disease, which can last for decades, and its impact on patient’s life is significant, at a personal and professional level. It also has a great economic impact, with direct and indirect associated costs, which includes drugs, but also emergency assistance, absenteeism and more. Therefore, there is a need to establish the correct diagnosis and the adequate treatment in a timely manner.Even though there is a recognized impact on the patient the understanding of CSU pathophysiology is restricted. The diagnostic methods are limited and the present pharmacological options only allow symptomatic control, since there is no treatment for the cause, which remains unknown. In fact, physicians have a narrow range of therapeutical options. As the first line treatment, second-generation H1 antihistamines (sgAH), has a resistance rate of at least 50%, CSU control can be easily compromised. The next and only available options are Omalizumab (OMZ) and Cyclosporine (CA). Despite the several difficulties in defining the pathophysiology mechanism, an effort remains to ascertain factors related to a favorable response, or not, to the available drugs.In the light of current knowledge, it is only possible to divide CSU patients into to subtypes: patients with a possible autoimmune cause and patients with no known apparent cause. Patients with an apparent autoimmune cause reveal a weak response to sgAH, in contrast to OMZ and CA. Patients with positive autologous serum skin test (ASST) and basophil activation test (BAT), associated with a low immunoglobulin E (IgE) as well as a prevalence of immunoglobulin G against the high affinity IgE receptor (IgG anti-Fcε) and higher C-reative protein (autoimmunity subtype IIb), present an unfavorable response to sgAH. Patients with this same profile have a positive response to OMZ, even though a late response, as well as to CA. Patients with higher levels of IgE and more often negative ASST and TAB, with similarly autoimmune pathophysiology, but related to IgE against auto-antigens (autoimmune subtype I or autoalergic), show a faster response to OMZ than those patients inserted in the previous profile. These patients have a good response because they have higher levels of IgE, not being associated with a prevalence of other immunoglobulins that would lead to the internalization of their receptors, characteristic of patients who respond slowly to this treatment. The high-affinity IgE receptor (Fcε) can also be a relevant marker of the response to OMZ, since higher initial levels with a subsequent decline throughout the treatment are associated with a favorable response.When analyzing these data, it is necessary to take into account that all the presented markers reveal, at different levels, contradictory information. The first justification for this event is that they are not5specific of CSU. On the contrary, they may be altered in other pathologies that can coexist with urticaria. The small number of studies focusing on this particular topic, as well as the poor quality of those available so far can also justify it. Although it is not yet possible to validate these markers for use in daily clinical practice, they can, to some extent, help the physician in the therapeutic follow-up of these patients.