Small Molecule Modulators of the Circadian Rhythm: From Identification & Development to Pharmacological Potentials in Clock-related Disorders

Abstract

This dissertation contains both internship reports – community pharmacy internship at Farmácia Machado and pharmaceutical industry internship at Bluepharma's Medical Affairs sector - in the form of a SWOT analysis and the monograph entitle "Small Molecule Modulators of the Circadian Rhythm: From Identification & Development to Pharmacological Potentials in Clock-related Disorders".The circadian clocks are internal timers hierarchically organized and composed of transcription-translational feedback loops, clock genes and proteins responsible for the regulation of behavioral processes and physiological activities. The central circadian master pacemaker, located in the suprachiasmatic nucleus (SCN) in the anterior hypothalamus, is responsible for the timing synchronization of the peripheral clocks throughout the body.A robust circadian system is required to healthily regulate our physiological systems. On the other hand, the disruption of the circadian oscillations has a wide-ranging impact in health and the potential to cause the development of clock-related diseases.Small molecule modulators of the circadian rhythm target certain components of the clock (either core or non-core clock proteins) modulating physiological effects based on compound agonist, inverse agonist or antagonist interference. These pharmacological modulators have been usually identified using chemical screening of large libraries of active compounds. With the recent knowledge and research related to the circadian clock at a structural level, target-based screens, chemical optimization and circadian crystallography have become more and more relevant to the identification of these compounds.This review focus on the identification of traditional and innovative examples of small-molecules modulators of the circadian rhythm disclosing: their circadian targets and specific physiological effects; their therapeutic potential for the treatment of diverse clock-related disorders (such as metabolic-associated disorders, autoimmune diseases, mood disorders, cancer and aging) and in chronotherapeutic; their future perspectives - e.g. clinical trials - without forgetting their potential hazards.

Esta dissertação contém ambos os relatórios de estágio - em farmácia comunitária na Farmácia Machado e em indústria farmacêutica no setor de Assuntos Médicos da Bluepharma - sob a forma de análise SWOT e a monografia intitulada de “Pequenas Moléculas Moduladoras do Ritmo Circadiano: Da Identificação e Desenvolvimento ao Potencial Farmacológico nas Doenças Associadas à Disrupção do Ritmo Circadiano”.Os relógios biológicos são “temporizadores” internos organizados de forma hierárquica e constituídos por vários mecanismos de feedback negativo, genes relógio e proteínas responsáveis pela regulação dos processos emocionais e cognitivos. O relógio central, localizado no núcleo supraquiasmático do hipotálamo anterior, é a entidade responsável pela sincronização dos relógios periféricos localizados por todo o organismo.Um relógio biológico robusto é um requisito necessário para regular, de forma saudável, os processos fisiológicos. Por outro lado, a disrupção do ritmo circadiano tem um vasto impacto na saúde e um elevado potencial para levar ao desenvolvimento de múltiplas doenças.Pequenas moléculas moduladoras do ritmo circadiano têm como recetores componentes integrantes do relógio biológico (proteínas do núcleo ou outras) e regulam, assim, as suas ações fisiológicas, dependendo da ação agonista, agonista inversa, ou antagonista da molécula.Estes moduladores farmacológicos são normalmente identificados recorrendo a técnicas de rastreio químico de múltiplas bibliotecas de compostos ativos. Com o recente desenvolvimento relativo ao ritmo circadiano numa perspetiva estrutural dos seus componentes, técnicas como rastreios direcionados e otimização de moléculas têm-se tornado cada vez mais relevantes na identificação destes compostos.Esta revisão tem como objetivo focar a identificação das moléculas moduladoras do ritmo circadiano, abordando: o seu alvo relógio e os efeitos fisiológicos associados; os vários potenciais terapêuticos no tratamento das diversas doenças associadas à disrupção do ritmo circadiano (como é o caso das doenças metabólicas, doenças autoimunes, doenças neuropsiquiátricas, cancro e envelhecimento) e na cronoterapia; bem como as perspetivas futuras - como, por exemplo, os ensaios clínicos - sem nunca esquecer os potenciais risco associados.