Terapêutica com inibidores do recetor IGFIR no carcinoma adrenocortical

Abstract

The adrenocortical carcinoma is a rare and aggressive malignancy. Most patients present at diagnosis an advanced stage disease and the therapeutics arsenal is frequently inefficient in controlling the tumour’s progression. The overall 5year survival remains under 50% whereas its therapeutic management has not been updated for the last 20years. Radical surgical resection of the lesion followed by adjuvant mitotane remains the main treatment for these cases. Chemotherapy and radiotherapy have recently been introduced in the field with sparse success. Recent studies have shown that the IGF system, implicated in various tumours’ progression and resistance to conventional cancer therapy, is altered in these tumours. These tumours present with a hyper-expression of the IGF2 and IGF1R, responsible for an over-activation of its pathway and consequently an increase in cell proliferation in prejudice of programmed cell death. This discovery has established the beginning of a new era in adrenocortical carcinoma’s management by introducing a target therapy already seen in other tumours. The IGF1R is the main target of this new generation of drugs for which pre-clinical trails have already taken place with positive results. The aim of this study is to make a revision of adrenocortical carcinoma’s molecular pathogenesis, to summarise recent discoveries concerning the IGF system and adrenal carcinogenesis and to present a new category of therapeutic drug candidates, the IGF1R inhibitors.

O carcinoma adrenocortical é uma neoplasia rara e agressiva. Na grande maioria dos casos a doença encontra-se, no momento do diagnóstico, num estadio avançado, sendo o arsenal terapêutico frequentemente insuficiente no controlo da progressão tumoral. A sobrevida aos 5anos mantém-se inferior a 50% enquanto o plano terapêutico para estes doentes não sofre alterações há cerca de 20anos. A ressecção cirúrgica seguida de terapia adjuvante com mitotano permanece o tratamento de primeira linha. A quimio e a radioterapia foram recentemente introduzidos sem que apresentem grande sucesso. Estudos recentes identificaram alterações no sistema IGF nestes tumores. Este sistema está já implicado na progressão tumoral e resistências à terapia oncológica convencional em diversos tumores. No ACC, verifica-se uma híper-expressão do gene IGF2 e do recetor IGF1R responsáveis por uma superactivação desta via de sinalização, privilegiando a divisão celular em detrimento da morte celular programada. Esta descoberta marcou o início de uma nova era no tratamento do ACC ao introduzir a terapia dirigida ao sistema IGF já utilizada noutros tumores. O IGF1R é o alvo principal desta nova geração de fármacos sendo que os primeiros ensaios pré-clinicos mostraram resultados positivos. O objetivo deste artigo é rever os mecanismos moleculares subjacentes à patogénese molecular do carcinoma adrenocortical, explorar o papel do na carcinogénese adrenocortical e apresentar uma nova categoria de fármacos candidatos ao tratamento desta neoplasia, os inibidores do IGF1R.