Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/83149
Title: Functional characterization of arthritogenic T cells
Other Titles: Caracterização funcional das células T artritogénicas
Authors: Silva, Daniela Filipa Amaral 
Orientador: Pires, António Manuel Veríssimo
Soares, Helena
Keywords: artrite reumatóide; inflamação crónica; células T; medicina personalizada; rheumatoid arthritis; chronic inflammation; T cells; personalized medicine
Issue Date: 28-Sep-2017
Serial title, monograph or event: Functional characterization of arthritogenic T cells
Place of publication or event: Laboratório de Imunobiologia e Patogénese, CEDOC, Universidade Nova de Lisboa
Abstract: A artrite reumatóide (AR) é a doença autoimune reumática crónica mais comum, afectando 0,5-1% da população mundial. A incidência desta doença autoimune é três vezes superior nas mulheres do que nos homens, com idades entre 40-70 anos. A etiologia da doença permanece desconhecida, embora a combinação de factores hormonais, genéticos, sexuais e ambientais sejam importantes contribuintes para o desenvolvimento de AR. Várias evidências apoiam o envolvimento directo das células T na patogénese da AR, nomeadamente i) a correlação da susceptibilidade e severidade da AR com os genes associados à activação das células T e a diferenciação de células T anormal, como o antígeno leucocitário humano - antígeno D relacionado (HLA- DR) e a proteína tirosina fosfatase não receptora do tipo 22 (PTPN22); ii) o recrutamento e activação contínua de células T nas articulações de pacientes com AR; iii) a transferência de células T CD4 do sinóvio dos pacientes é suficiente para induzir AR em ratos imunes deficientes. No entanto, a base molecular da desregulação das células T nesta doença permanece indescritível. Os tratamentos biológicos actuais são bem-sucedidos no controlo de AR num subconjunto de pacientes, neutralizando a resposta inflamatória global sem ter como alvo as causas subjacentes que geram inflamação crónica. Embora os tratamentos biológicos tenham aumentado a qualidade de vida de alguns pacientes, nem todos os pacientes respondem à terapia (50%), os tratamentos biológicos têm sérios efeitos colaterais imunossupressores e perdem a eficácia ao longo do tempo. Portanto, existe uma necessidade de desenvolvimento de novas terapias que sejam direccionadas precisamente para os mecanismos subjacentes à desregulação das células T CD4 em vez da activação geral das células T ou dos produtos finais, citoquinas inflamatórias. Apesar do seu papel primordial, muito pouco se sabe sobre a base molecular da desregulação de células T na AR. Este estudo pretende elucidar os circuitos moleculares que controlam a desregulação das células T, bem como, esclarecer como é possível desactivá-las, um conhecimento em última instância necessário para induzir a remissão da AR.No meu trabalho experimental, através da análise de amostras de sangue de pacientes com AR e do uso da técnica de citometria, foi feita uma caracterização das células T existentes. Particularmente, a produção de citoquinas inflamatórias foi medida para caracterizar a resposta das células T na patologia AR. Adicionalmente, alguns circuitos moleculares foram avaliados para fornecer informação sobre a resposta patogénica das células T. O impacto da identificação do circuito molecular das células T envolvidas estende-se muito além da patogénese. Assim, poderá representar um ponto de partida para novas imunoterapias de precisão capazes de reverter a AR sem imunossupressão dos pacientes. A nível clínico, este projeto poderia fornecer biomarcadores para serem usados no diagnóstico pré-sintomático e na monitorização da progressão da doença e da eficiência do tratamento.
Rheumatoid arthritis (RA) is the most common chronic rheumatic autoimmune disease, affecting 0,5-1% of worldwide population. The incidence of this autoimmune disease is three times greater in females than in males, with an age at onset between 40-70 years. The aetiology of the disease remains unknown although the combination of hormonal, genetic, sex and environmental factors are important contributors to the development of RA. Distinct evidence supports the direct involvement of T cells in the pathogenesis of RA, namely i) the correlation of RA susceptibility and severity with genes associated with T cell activation and abnormal T cell differentiation, such as human leukocyte antigen – antigen D related (HLA-DR) and protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 (PTPN22); ii) the continuous recruitment and activation of T cells into the joints of patients with RA; iii) transfer of CD4 T cells from patients synovium is sufficient to induce RA in immune deficient mice. However, the molecular basis of T cell dysregulation in this disease remains elusive.Current biological treatments are successful at managing RA in a subset of patients by quenching the overall inflammatory response without targeting the underlying causes driving chronic inflammation. Even though biological treatments have increased the quality of life of some patients, not all patients respond to therapy (50%), biological treatments have serious immunocompromising side effects and they lose efficiency over time. Therefore, there is an unmet need for therapies that precisely target the mechanisms underpinning CD4 T cell dysregulation rather than overall T cell activation or the end products, inflammatory cytokines. Despite their primordial role, very little is known about the molecular basis of T cell dysregulation in RA. This study aims to elucidate the molecular circuits that control T cell dysregulation and to clarify how to turn them off, a knowledge ultimately necessary to induce RA remission.In my experimental work, by analyzing blood samples from RA patients and by using flow cytometry technique a characterization of existing T cells was made. Particularly, inflammatory cytokines production was measured to characterize the responsiveness of T cells in RA pathology. Additionally, some molecular circuits were evaluated to provide some insights of the pathogenic responses of T cells.The impact of identifying the molecular circuitry of T cells driving RA is well beyond pathogenesis. It could represent the starting ground for new precision immunotherapies capable of reverting RA without immunocompromising the patients. At clinical level, this project could provide biomarkers to be used in pre-symptomatic diagnosis and in monitoring disease progression and treatment efficiency.
Description: Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
URI: http://hdl.handle.net/10316/83149
Rights: embargoedAccess
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