Pharmacological treatment of spinal muscular atrophy type 1

Abstract

A atrofia muscular espinhal tipo 1 é uma doença neuromuscular de etiologia genética caracterizada por fraqueza e atrofia muscular de início até aos 6 meses de vida. A sobrevivência é limitada, com morte prematura na maioria dos casos. A doença é causada por uma mutação homozigótica deletéria do gene 1 de sobrevivência do neurónio motor, com retenção de pelo menos uma cópia do gene 2 de sobrevivência do neurónio motor, um gene homólogo do gene 1. Consequentemente, os níveis da proteína de sobrevivência do neurónio motor tornam-se insuficientes, o que leva ao desenvolvimento da doença. Nos últimos anos, foi possível esclarecer melhor os mecanismos moleculares e celulares da doença, o que permitiu investigar possíveis tratamentos. O nusinersen, um oligonucleotídeo antisense, foi o primeiro fármaco a ser aprovado para o tratamento da atrofia muscular espinhal tipo 1. Estudos pré-clínicos e clínicos validaram a segurança e eficácia do fármaco. A toma de nusinersen permite melhorar o fenótipo da doença e aumentar a sobrevivência, embora não seja uma cura. É de administração intratecal, com uma dose de 12 mg a cada 4 meses. Alternativas farmacológicas estão actualmente em investigação. Os primeiros estudos revelaram resultados favoráveis de alguns fármacos. Prevê-se que no futuro o tratamento farmacológico da doença envolva a toma do nusinersen associada a outro fármaco, como por exemplo o olesoxime. O futuro da investigação na atrofia muscular espinhal tipo 1 passa pelo estudo de possíveis combinações terapêuticas, que poderão ser a melhor opção farmacológica para o tratamento da doença.

Spinal muscular atrophy type 1 is a neuromuscular genetic disorder that is characterized by infantile onset of muscle weakness and atrophy, leading to premature death in most cases.It is caused by the loss of the survival motor neuron 1 gene and the retention of at least one copy of a highly homologous survival motor neuron 2 gene. This results in decreased survival motor neuron protein levels, leading to disease. A better understanding of the molecular and cellular pathology led to the development of several therapeutic targets. Nusinersen, an antisense oligonucleotide, became the first approved drug for the treatment of spinal muscular atrophy type 1. Clinical studies were successful and assessed safety and efficacy of the drug. Although not a cure, nusinersen is able to hinder function impairments and increases survival. It is administered intrathecally at an equivalent dosage of 12 mg, with a 4-month dosing interval. Other alternative drugs for the treatment of the disease are currently being investigated, and preclinical and early clinical studies have shown some favorable evidence. Drugs such as olesoxime will likely have a key role in the future used in association to nusinersen, Identifying combinatorial therapeutic strategies is deemed as the future of spinal muscular atrophy type 1, and therapeutic research is now focused on this possibility, studying this option for the treatment of the disease. Spinal muscular atrophy is likely to evolve in the near future regarding treatment.