IL-6, G-CSF e Activina-A derivados de células do estroma induzem a dediferenciação de células de carcinoma de pulmão em células estaminais tumorais.

Abstract

Cancer stem cells (CSCs) are a small population of extremely resistant cells inhabiting the tumors. Although comprising only as much as 3 % of the total tumor mass, these cellular population was demonstrated to orchestrate tumorigenesis and differentiation, underlying tumors’ heterogeneity and mediating chemo- and radiotherapy resistance, and tumor relapse. Some authors even propose these cells as the drivers of the metastatic disease, namely being responsible for the extravasation, anchorage-independent circulation survival, intravasation and establishment of a growing secondary tumor. Here we show that, as previous literature suggested, CSCs may actually be formed by dedifferentiation of terminally differentiated tumor cells, under stress conditions. In our system, nutrients and oxygen deprivation when tumor cells were injected in the sub-cutaneous space of immunocompromised mice was enough to activate non-malignant mice stromal fibroblasts, which established with tumor cells a paracrine loop mediated by Interleukine-6 (IL-6), Activin-A and Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), thus regulating subsequent tumor formation and cellular differentiation. Moreover, we were able to dissect that cytokines were being released inside exosomes and that by scavenging the cytokines from the media and/or blocking exosomes’ release, the dedifferenti-ation process was abrogated. Hence, it is the first time the exosomes are implicated in the dedifferentiation of CSCs, which opens new avenues of research regarding their potential use in targeted cancer therapies.

As células estaminais tumorais são uma fração extremamente resistente de células tumorais. Embora representem apenas cerca de 3 % da massa celular tumoral, esta população celular mostrou-se responsável pelo processo tumorigénico e pela diferenciação tumoral, sendo-lhe deste modo imputadas a heterogeneidade tumoral, a resistência à químio- e radioterapias e as recidivas tumorais. Alguns autores chegam mesmo a propor que são estas as células responsáveis pela doença metastática, mediando os processos de extravasão, sobrevivência em circulação, intravação e estabelecimento do tumor secundário. O presente trabalho mostra que, como previamente sugerido na literatura, as células estaminais tumorais podem ser formadas por dediferenciação de células tumorais diferenciadas, sob condições de stresse. No sistema celular que implementamos, a privação de oxigénio e nutrientes quando as células tumorais foram injetadas no compartimento subcutâneo de ratinhos imunocomprometidos, foi suficiente para activar fibroblastos não malignos do estroma levando-os a estabelecer com as células tumorais uma comunicação parácrina mediada pela Interleucina-6 (IL-6), a Activina-A e o Fator Estimulador de Colónias de Granulócitos (G-CSF), a qual regulou a formação subsequente do tumor e a sua diferenciação celular. Mais ainda, o mesmo sistema permitiu perceber que as citocinas em causa foram libertadas no interior de exosomas e deste modo, que o bloqueio da libertação de exosomas e/ou a remoção das citocinas do meio, impedem a dediferenciação celular. Trata-se da primeira vez que exosomas são implicados na dediferenciação de células estaminais tumorais, o que representa uma nova e promissora área de investigação, bem como um potencial novo foco para o desenvolvimento de terapias anticancerígenas dirigidas.