Estudo computacional da estrutura e energética de modelos simples de proteínas

Abstract

A estrutura das proteínas assume grande importância na sua função celular. Embora muitas das proteínas globulares “dobrem” para um estado nativo bem definido, a complexidade estrutural é muito grande, ou seja, apresentam grandes "frustrações" geométricas devido ao número de graus de liberdade envolvidos. É habitual existirem outras estruturas de baixa energia separadas por barreiras muito elevadas, mas que possuem padrões de contacto entre pares de resíduos bem diferentes dos do estado nativo. Naturalmente, a ocorrência de tais estruturas conduz a uma alteração na função da proteína. Um estudo detalhado da estrutura e energética destes sistemas constitui, assim, uma peça fundamental para compreender o processo de enrolamento e desenrolamento de proteínas. Neste trabalho foram feitas caracterizações energéticas e estruturais de modelos simples de proteínas, construção e análise de gráficos de conectividade ("disconnectivity graphs"). Os gráficos de conectividade permitiram analisar as relações energéticas entre os mínimos e estados de transição dos diferentes isómeros gerados em cada sistema estudado. Foram ainda feitos estudos para caracterização dos MFET (tempos médios para encontrar o mínimo global) associados a estes sistemas. Para modelar os sistemas de proteínas foi utilizado um modelo de potencial "coarsegrained" (modelo a escala maior do que a atómica) com três tipos de resíduos - modelo BLN. As caracterizações estruturais dos sistemas de proteínas estudados foram feitas tendo em conta a manipulação dos parâmetros que caracterizam os seus motivos estruturais no modelo de potencial BLN (parâmetros associados aos ângulos diedros e as interações entre pares de resíduos que não apresentam ligações peptídicas essencialmente) em função das dobragens em seus estados nativos. Compreender os motivos estruturais das proteínas nos permite compreender seus domínios, bem como as suas próprias unidades funcionais (estruturas espaciais tridimensionais - estruturas terciárias) e as estruturas globulares (conglomerados de estruturas terciárias - estruturas quaternárias). Os mínimos globais e outros mínimos com baixas energias foram encontrados por xiii otimizações "Basin-Hopping" (método que utiliza simulações de Monte Carlos) com utilização do programa GMIN. Os caminhos de conexão entre os mínimos foram encontrados com a utilização do programa OPTIM e melhorados por criação de bases de dados de pontos estacionários e expansão da mesma por utilização do programa PATHSAMPLE. De forma geral, os resultados obtidos mostraram que o tamanho e a complexidade estrutural dos diferentes sistemas estudados estão diretamente relacionados com as suas frustrações geométricas, as quais têm influência sobre os tempos médios para encontrar o mínimo global (MFET). Por outro lado, foi possível ter boas aproximações para os sistemas modelados com a utilização do modelo de potencial BLN, o que nos permite ter uma ideia dos perfis de energia apresentados pelas proteínas referentes a estes sistemas.