Contextualizing experience: plasticity pf cortical and subcortical systems for controlling auditory perception

Abstract

O cortex cerebral tem a capacidade de mudar, exibindo plasticidade que lhe permite representar o mundo de acordo com a significancia dos estimulos sensoriais que o rodeiam. Contudo, as redes neuronais corticais fazem parte de circuitos que tambem incluem sistemas neuromodulatorios subcorticais, como o Locus Coeuruleus noradrenergico, que contextualizam os estimulos tendo em conta a importancia do mesmo e o estado interno do cerebro que inclui experiencias passadas. Enquanto a noradrenalina e outros nueromoduladores sao importantes para plasticidade cortical, e ainda desconhecido como os neuronios dos sistemas neuromoduladores podem tambem exibir plasticidade e mudar e adapatar-se ao ambiente, fornecendo contexto diferencial, baseando-se me experiencias passadas.

Neste trabalho examinam-se os mecanismos pelos quais o Locus Coeruleus noradrenergico interage com os circuitos corticais e permite a occurencia de plasticidade. Gravacoes electrofisiologicas intracellulares in vivo foram feitas em neuronios do cortex auditivo primario, e "tons puros" de frequencia variada foram apresentados em ordem pseudo-aleatoria de modo a caraterizar repostas neuronais auditivas. Apresentacao simultanea de tons com estimulacao do Locus Coeruleus aumentou substancialmente as respostas sinapticas e potenciais de accao em neuronios do cortex auditivo. Inicialmente observou-se uma robusta elevacao das curvas de resposta a estimulos auditivos, com um aumento de resposta a toda as frequencias e uma perda da preferencia de frequencia (o maximo da curva de resposta) que caracteriza estes neuronios. Apos umas dezenas de minutos, a estrutura da curva de resposta neuronal regressa, e uma preferencia de frequencia e visivel, mas o maximo da curva e agora e diferente do inicial, correspondendo agora a frequencia apresentada durante estimulacao do Locus Coeruleus. Multiplas gravacoes, apos um unico episodio de estimulacao, demonstrou que as curvas estabilizam em 3-6h e o novo maximo persiste durante a duracao da experiencia, por 11+h. Apresentar uma frequencia com iontoforese de noradrenalina no cortex, aumenta as respostas sinapticas e os potenciais de accao, mas nao e suficiente para a notavel longa duracao das mudancas nas respostas auditivas neuronais, vistas com estimulacao directa do Locus Coeruleus. Alem disto, bloquear receptores noradrenergicos no cortex durante a estimulacao do Locus Coeruleus, apenas bloqueia os efeitos corticais temporariamente observando-se apos algumas horas mudanca nas curvas de reposta neuronais semelhantes as observadas com estimulacao do Locus na ausencia de bloqueador. No entanto, manter os receptores continuamente bloqueados, atraves da aplicacao constante de bloqueador, apos estimulacao do Locus Coeurleus, previne totalmente a expressao das mudancas de longa duracao no cortex. Isto sugere que o Locus Coeruleus pode libertar nradrenalina constantemente durante horas apos estimulacao. Para determinar se os neuronios do Locus Coeruleus podem de facto ser modificados apos estimulacao de forma a permitir alteracoes na libertacao de noradrenalina em respota ao tom apresentado durante a estimulacao, gravacoes intracellulares neuronais foram efectuadas no proprio Locus. estas gravcoes mostraram que estimulacao e apresentacao de tom de facto induz mudancas de longa duracao no circuito noradrenergico local. Inicialmente nao respondendo a apresentaco passiva de tons, apos estimulacao os neuronios do Locus Coeruleus desenvolvem e mantem uma resposta a tons de curta latencia (~30-50 mseg). Esta mudanca foi eficazmente prevenida pela aplicacao da droga APV (bloqueador de receptores NMDA) no Locus Coeruleus antes da estimulacao, sugerindo que a emergencia de respostas no Locus e dependente de receptores NMDA. Prevenir a ocorrencia de plasticidade no Locus Coeruleus deste modo reduziu a duracao dos efeitos corticais (de 11h para ~4h). Alem disto para investigar as consequencias comportamentais e perceptivas da estimulacao do Locus Coeruleus desta maneira, ratos foram implantados com electrodos de estimulacao no Locus, e treinados para responder a um tom alvo por uma recompensa. Estimulacao do Locus Coeruleus nestas condicoes aumentou a deteccao de tons silenciosos, tendo este efeito sido mantido, apos um unico episodio de estimulacao, por dias e ate alguns meses em certos animais. Os nossos resultados demonstram que as sinapses no Locus Coeurleus sao altamente plasticas e que a plasticidade de sistemas neuromoduladores subcorticais tem um impacto notavel na plasticidade cortical e percepcao sensorial.

The cerebral cortex is plastic and represents the world according to the significance of sensory stimuli. However, cortical networks are embedded within complex neural circuits that include neuromodulatory systems such as the noradrenergic locus coeruleus, which contextualize incoming stimuli taking into account internal state and behavioral relevance. While noradrenalin and other neuromodulators are important for cortical plasticity, it is unknown how subcortical neuromodulatory neurons themselves might respond and adapt to changes in sensory input providing differential neuromodulatory control based on past experience. Here we examine how noradrenergic the noradrenergic locus coeruleus interacts with cortical circuits and enables plasticity. In vivo whole-cell recordings were made from primary auditory cortical neurons, and pure tones of varying frequencies were presented to the animal to characterize auditory responses. Pairing tones with locus coeruleus activation greatly increased synaptic and spiking responses, elevating and flattening tuning curves across frequencies. After tens of minutes, tuning curve structure returned, leaving the paired frequency selectively enhanced. Multiple recordings after a single episode of pairing demonstrated that tuning changes stabilized after 3-6 hours and persisted for the duration of our recordings, for 11+ hours. Pairing noradrenalin iontophoresis in cortex with a tone, increased synaptic and spiking responses, but was not enough for the long term duration of tuning changes to be apparent. Moreover, blocking noradrenalin receptors only during pairing temporarily blocked cortical effects, but keeping receptors blocked continuously after pairing prevented expression of longterm changes. This suggested that release of noradrenalin from locus coeruleus neurons might persist for hours post-pairing. To determine how locus coeruleus neurons might be modified by experience, in vivo whole-cell recordings were obtained from neurons within the locus itself. These recordings showed that pairing induced long-term changes in the local noradrenergic circuitry. Although previously unresponsive to sounds, after pairing, locus coeruleus neurons developed and maintained synaptic and spiking auditory responses to paired stimuli with short latency (~30-50 msec). These changes were prevented by infusion of APV (NMDA receptor blocker) in locus coeruleus, suggesting the occurrence of NMDA receptor-dependent plasticity. Preventing plasticity in the locus coeruleus reduced the duration of cortical plasticity (from 11+ hours to ~4 hours). Furthermore, to investigate the perceptual consequences of locus coeruleus stimulation in this way, rats were implanted with locus coeruleus stimulation electrodes and trained to respond to a target tone, for a food reward. Notably locus coeruleus pairing increased detection of quiet tones, after a single pairing episode, lasting for days or even months in some animals. Our results demonstrate that synapses within locus coeruleus are highly plastic and that plasticity of subcortical neuromodulation has a major impact on the dynamics of cortical plasticity, creating persistent changes in sensory perception.