Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/26475
Title: Modulation of the Wnt/β-catenin pathway in obesity : a role for bile acid metabolic improvement
Authors: Simões, Inês Catarina Marouvo 
Orientador: Palmeira, Carlos
Rolo, Anabela
Keywords: Adipócitos; Ácidos biliares; Gasto energético; Via Wnt/ β-catenina
Issue Date: 2014
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: Obesity is a pandemic public health problem, associated with a multitude of health problems such as cardiovascular disease, type 2 diabetes mellitus and other metabolic disorders. Considering the limited efficacy of current therapies to counteract the metabolic changes of obesity, new effective therapeutic strategies to increase energy expenditure and weight loss are under investigation. Bile acids and its antiobesogenic effects have been recently associated with an increased number of multilocular UCP-1-positive fat cells in white adipose tissue depots. These cells, also known as brite or beige cells, induce a conversion of white adipocytes with typical fatty acid storage towards an oxidative phenotype, thereby stimulating energy metabolic fluxes and improving whole-body metabolism. However, the mechanism underlying bile acid metabolic effects are still unclear. In fact, it remains to be established whether they are the result of a direct action on the adipose tissue or a consequence of actions in other key metabolic organs such as liver. Due to the critical role of the Wnt/ β-catenin signaling pathway in adipogenesis and its protective effect against obesity and associated metabolic alterations, we proposed to address: if the bile acid chenodeoxycholic acid (CDCA) is able to decrease fat accumulation in 3T3-L1 adipocyte cultures; if these effects are dependent on UCP-1 increased mitochondrial oxidative capacity and the implication of the Wnt/ β-catenin signaling pathway. CDCA exposure during 96 h induced a concentration-dependent decrease in triglycerides accumulation in adipocytes, being this effect blocked when the Wnt/ β-catenin pathway was inhibited. The reduction on lipid accumulation caused by CDCA was associated with an increase in UCP-1 content, and consequent mitochondrial uncoupling. In the presence of XAV939, a blocker of the Wnt/ β-catenin pathway, CDCA was not able to decrease triglyceride accumulation neither to induce an increase in UCP-1 content. Despite UCP-1 induction, CDCA treatment did not increase the content in electron transport chain proteins neither reactive oxygen species generation; mitochondrial membrane potential was increased in cells incubated with 50 μM CDCA. Importantly, our results showed for the first time that CDCA decreases lipid accumulation in vitro, an effect associated with increased UCP-1 content and involving the Wnt/β-catenin pathway. This favours the argument that CDCA action as general metabolic integrator is probably dependent on a direct effect on adipose tissue.
A obesidade é uma pandemia deste século, sendo um problema de saúde pública que está associado a outras doenças tais como doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 e outras doenças metabólicas. Considerando a limitada eficácia das atuais terapias no tratamento das alterações metabólicas associadas à obesidade, novas estratégias terapêuticas efetivas direcionadas para o aumento do gasto energético e perda de peso têm sido alvo de investigação. Os ácidos biliares e os seus efeitos anti-obesogénicos têm sido recentemente associados ao aumento de adipócitos multiloculares com expressão de UCP-1 em depósitos de tecido adiposo. Estas células, também conhecidas por células “brite” ou “beige”, induzem a conversão de adipócitos do tecido adiposo branco tipicamente com função de armazenar ácidos gordos em células com um fenótipo mais oxidativo. Esta conversão induz a estimulação dos fluxos metabólicos energéticos, conduzindo a uma melhoria do metabolismo de todo o organismo. No entanto, o mecanismo subjacente à ação dos ácidos biliares na indução destes efeitos não é ainda conhecido. Na realidade, está ainda por esclarecer se os efeitos dos ácidos biliares se devem a um efeito directo no tecido adiposo ou se por outro lado, são consequência da acção dos ácidos biliares em orgãos chave no metabolismo, tal como o fígado. Dado o papel que a via de sinalização Wnt/ β-catenina tem na adipogénese, assim como os seus efeitos protectores contra a obesidade e alterações metabólicas associdas, propomo-nos a perceber: se o ácido biliar, ácido quenodeoxicólico (CDCA), induz uma diminuição da acumulação de triglicerídeos em culturas de adipócitos 3T3-L1; se os efeitos do CDCA são dependentes de um aumento da capacidade oxidativa mitocondrial associada à UCP-1 e qual a implicação da via da sinalização Wnt/ β-catenina nestes efeitos. A exposição ao CDCA durante 96 horas induziu uma diminuição na acumulação de triglicerídeos nos adipócitos, sendo este efeito dependente da concentração de CDCA e bloqueado quando a via Wnt/ β-catenina foi inibida. A redução na acumulação de triglicerídeos induzida pelo CDCA esteve associada com um aumento do conteúdo em UCP-1, e um consequente desacoplamento mitocondrial. Na presença do XAV939, um inhibidor da via Wnt/ β-catenina, o CDCA não induziu uma diminuição da acumulação de triglicerídeos, nem um aumento do conteúdo em UCP-1. A exposição de 3T3-L1 a CDCA não alterou o conteúdo em proteínas da cadeia transportadora nem a produção de ROS; o potencial de membrana mitocondrial foi mais elevado em células incubadas com 50 μM CDCA. Os nossos resultados mostraram pela primeira vez que o CDCA diminui a acumulação lipídica in vitro, estando este efeito associado a um aumento do conteúdo em UCP-1 e dependente da via da Wnt/ β-catenina. Assim, este estudo suporta o potencial efeito do CDCA como integrador metabólico, provavelmente através de um efeito direto no tecido adiposo.
Description: Dissertação de Mestrado em Bioquímica, apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.
URI: http://hdl.handle.net/10316/26475
Rights: openAccess
Appears in Collections:FCTUC Ciências da Vida - Teses de Mestrado

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