Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/26073
Title: Uma estratégia para a discriminação entre compostos activos e inactivos em experiências de rastreio virtual : COX-1 como caso de estudo
Authors: Carreiras, Pedro Miguel Serrano Germano Calado 
Orientador: Brito, Rui Manuel Pontes Meireles Ferreira de
Loureiro, João Carlos Mano Castro
Keywords: Rastreio virtual; Acoplamento molecular; Ciclooxigenase
Issue Date: 2012
Abstract: Um dos grandes desafios para a realização de experiências de rastreio virtual aplicando técnicas de acoplamento molecular está em encontrar ferramentas capazes de prever boas poses de compostos no local activo de uma proteína e de as pontuar correctamente, de uma forma rápida e com um baixo custo. Neste trabalho foram testadas diferentes estratégias para obter uma melhor discriminação entre compostos activos e inactivos em experiências de rastreio virtual baseadas em técnicas de acoplamento molecular utilizando a COX-1 (ciclooxigenase-1) como caso de estudo. A COX-1 foi escolhida como caso de estudo porque a sua actividade pode ser afectada por diferentes fármacos sem que estes tenham sido desenvolvidos para esse propósito, sendo por isso importante desenvolver estratégias para a identificação desses fármacos. O acoplamento molecular dos compostos no pacote da DUD (A Database of Useful Decoys) para a COX-1 foi realizado com o objectivo de se validar a capacidade do programa AutoDock Vina de prever e pontuar resultados de acoplamento molecular utilizando a COX-1. Adicionalmente, os resultados do acoplamento molecular foram analisados para obter os valores dos parâmetros constituintes da função de pontuação do programa. Estes foram utilizados para gerar classificadores através da utilização do SVM-light, um programa que implementa um algoritmo de Máquinas de Vectores de Suporte (SVM). A avaliação do desempenho da função de pontuação do AutoDock Vina e dos classificadores obtidos com o SVM-light foi realizada para dois conjuntos de “melhores” poses seleccionadas com base: (i) na ordenação dada pela função de pontuação do AutoDock Vina, e (ii) nos resultados de análise de grupos (clustering), aplicando uma análise de curvas ROC, das áreas abaixo das curvas ROC (AUC) e de curvas de enriquecimento e factores de enriquecimento. Os resultados obtidos mostram que a utilização de SVM para o desenvolvimento de classificadores a partir dos parâmetros constituintes da função de pontuação do AutoDock Vina apresenta melhorias significativas na discriminação de compostos activos e inactivos. Adicionalmente, os resultados demonstram que a utilização de novas estratégias como a utilização de uma análise de grupos para seleccionar as “melhores” poses pode melhorar significativamente os resultados do acoplamento molecular.
One of the challenges to perform virtual screening when using docking is finding tools capable of predicting good poses of compounds in the active site of a protein and scoring them correctly, in a fast and cheap way. In this work, different strategies were tested to obtain a better discrimination between active and inactive compounds in virtual screening based on docking techniques using COX-1 (cyclooxygenase-1). COX-1 was chosen as a case study because its activity can be affected by different pharmaceutical drugs, even if these drugs have not been developed for that purpose, and therefore it is important to develop new strategies to identify such active compounds. All active and inactive compounds for COX-1 were obtained from DUD (A Database of Useful Decoys) and docked to COX-1 with the aim of validating the ability of the AutoDock Vina program to predict and score the results. Additionally all the docking results were analyzed to obtain the values of Vilna’s scoring function parameters. These parameters were then used to train classification models with SVM-light, a program that implements an algorithm of support vector machines (SVM). The performance of the AutoDock Vina scoring function and the classification models obtained from the SVM-light were evaluated on two sets of “best” poses selected based on (i) the order given by the AutoDock Vina scoring function, and (ii) the results of clustering analyze of the poses, and then applying analysis of ROC curves, area under the curve ROC (AUC), enrichment curves and enrichment factors. The results show that the use of SVM to development models of classification using the constituent parameters of the AutoDock Vina Scoring function shows significant improvement in discrimination of active and inactive compounds. Also, the results show that the use of others strategies like the clustering analyze of the poses to select the “best” pose besides the one given from the scoring functions of the docking programs can significantly improve the results of the docking.
Description: Dissertação de mestrado em Biologia, apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.
URI: http://hdl.handle.net/10316/26073
Rights: openAccess
Appears in Collections:I&D CFE - Dissertações de Mestrado
FCTUC Ciências da Vida - Teses de Mestrado

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