Mitochondrial fusion and fission regulation in Parkinson’s Disease

Abstract

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum e a doença neurodegenerativa associada ao movimento mais comum. É causada pela perda dos neurónios dopaminérgicos na substantia nigra pars compacta levando a um défice de dopamina no estriado. Perceber a base molecular da doença de Parkinson tem se revelado um grande desafio no campo das doenças neurodegenerativas. Apesar de terem sido propostas várias hipóteses para explicar os mecanismos subjacentes a patogenia da doença de Parkinson, um crescente corpo de evidencias tem enfatizado o papel da disrupção da dinâmica mitocôndrial como um grande contribuidor para a etiopatogenia da doença de Parkinson. Tem se vindo a acumular dados que sugerem que uma dinâmica mitocondrial anormal se encontra envolvida na disfunção mitocôndrial ou medeia a morte neuronal em diferentes modelos da doença de Parkinson. Aliás, a integração da fissão, fusão e autofagia mitocondrial forma um mecanismo de manutenção de qualidade mitocôndrial da homeostase mitocôndrial na qual defeitos na função mitocôndrial têm sido associados à doença de Parkinson. A maioria dos casos surge como condição esporádica e os restantes são herdados com mutações em vários genes que tem sido ligados a essas formas genéticas da doença. Os estudos de duas das proteínas ligadas as formas familiares da doença, nomeadamente a PINK1 e a Parkin, forneceram evidências que estas duas proteínas actuam na mesma via regulando a fissão e fusão mitocôndria e a mitofagia. Uma vez que uma dinâmica mitocôndrial anormal tem sido cada vez mais implicada na patogenia da doença de Parkinson, nesta tese, investigámos a regulação da dinâmica mitocôndrial em diferentes modelos celulares da doença de Parkinson. Nos observamos que uma diminuta localização mitocôndrial da OPA1 leva a um dano da dinâmica mitocôndrial na maioria dos modelos celulares de 13 Parkinson. Para além do mais, a clivagem das isoformas longas da Opa1 parecem ser responsáveis pelo padrão de fragmentação observado nos modelos celulares de PD esporádicos derivados da mitocôndria. A sobrexpressão da alpha-synucleina induz a tubulação da rede mitocondrial com estruturas elongadas que são o oposto do observado em modelos celulares de PD. Inesperadamente, a sobrexpressao da Opa1 não resgatou o aumento de produção de espécies reactivas de oxigénio induzida pelo MPP+. Globalmente, as nossas observações sugerem que uma fusão mitocondrial dependente da Opa1 desempenha um papel crucial na mediação nas anormalidades mitocôndriais e disfunção celular induzida MPP+/mtDNA. Estes estudos sugerem que a dinâmica mitocôndrial desempenha um papel importante na patogenia da doença de Parkinson, e um melhor entendimento destes mecanismos podem levar à descoberta de novos alvos terapêuticos para esta doença.

Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder and the most common neurodegenerative movement disorder. It is caused by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta leading to a dopamine deficit in the striatum. Understanding the molecular basis of PD has proven to be a major challenge in the field of neurodegenerative diseases. Although several hypotheses have been proposed to explain the molecular mechanisms underlying the pathogenesis of PD, a growing body of evidence has highlighted the role of mitochondrial dynamics disruption as a major contributor to PD etiopathogenesis. Accumulating data suggests that abnormal mitochondrial dynamics is involved in mitochondrial dysfunction or mediates neuronal death in different PD models. Moreover, integration of mitochondrial fusion, fission and mitochondrial autophagy forms a quality maintenance mechanism of mitochondrial homeostasis that defects in mitochondrial function have been associated with PD. Most of the cases arise as sporadic conditions and the others are inherited with mutations in several genes being linked to these genetic forms of PD. Studies of two of the proteins linked to the familial forms of the disease, namely PINK1 and Parkin, provided evidence that these two proteins act in the same pathway regulating mitochondrial fusion, fission and mitophagy. Because abnormal mitochondrial dynamics are increasingly implicated in the pathogenesis of PD, in this thesis, we investigated the regulation mitochondrial dynamics in different PD cellular models. We observed that a decreased OPA1 mitochondrial localization-drive mitochondrial dynamics impairment in most cellular PD models. Moreover, OPA1 long isoforms cleavage seems to be responsible for mitochondrial fragmented pattern observed in sporadic mitochondrial-driven cellular PD models. Alpha-synuclein overexpression induces a tubular mitochondrial network 15 with elongated structures that is the opposite of what was observed in mitochondrial PD cellular models. Unexpectedly, OPA1 overexpression did not rescued MPP+-induced increase in reactive oxygen species (ROS). Overall, our findings suggest that OPA1-dependent mitochondrial fusion plays a crucial role in mediating MPP+/mtDNA induced mitochondria abnormalities and cellular dysfunction. These studies suggest that mitochondrial dynamics can play an important role in PD pathogenesis, and a better understanding of these mechanisms can lead to the discover of new therapeutical targets for this disease.