Gene therapy for Stargardt and other ABCA4-related diseases: lessons from RPE65-LCA trials

Abstract

Stargardt disease is the most common among recessively inherited macular dystrophies, with 600 new disease cases diagnosed every year. It is caused by mutations in ABCA4, a photoreceptor-bound gene involved in normal visual cycle kinetics. The resulting disease phenotype, with accumulation of lipofuscin and other by-products in the retinal pigmented epithelium, is also recognized in the abca4 mouse model of the disease. Currently, Stargardt remains an incurable condition and there is little that can be done to improve the visual function of these patients. However, recent developments in ocular gene therapy will likely change this scenario. In the past decade, extensive research has been done in gene therapy for another form of retinal degeneration, Leber Congenital Amaurosis (LCA) associated with mutations in the RPE65 gene. Successful and sustainable rescue of vision in several animal models and human patients with RPE65-LCA, using AAV-mediated RPE65 gene replacement therapy, has led to the natural and rather easy application of the concept to Stargardt disease, and in fact, an ABCA4-based gene replacement trial is expected to enter Phase I/II development during 2010. If proven successful, this trial will provide unprecedented treatment possibilities for Stargardt disease and spectrum of retinal phenotypes associated with ABCA4 variation.

A doença de Stargardt é a mais comum das distrofias maculares autossómicas recessivas, com cerca de 600 novos casos de doença diagnosticados por ano. É causada por mutações no ABCA4, um gene presente nos fotoreceptores retinianos e que está envolvido na cinética normal do ciclo da visão. O fenótipo resultante, com acumulação de lipofuscina e outros tóxicos no epitélio pigmentado da retina, é também reconhecido no modelo animal da doença, o rato abca4. Actualmente, a doença de Stargardt permanece incurável e há muito pouco que podemos fazer pelos doentes que dela padecem. Porém, avanços recentes no campo da terapia génica aplicada às doenças oculares irão certamente modificar esse cenário. Durante a última década, foi extensamente desenvolvida a terapia génica aplicada a uma outra forma de degenerescência da retina, a Amaurose Congénita de Leber associada a mutações no gene RPE65. A restituição duradoira e bem sucedida da visão, através da substituição genética do RPE65 por intermédio de vectores AAV em modelos animais e doentes com Amaurose Congénita de Leber, levou à natural e fácil extrapolação do conceito para a doença de Stargardt e, como tal, espera-se que, durante 2010, um ensaio clínico, visando a substituição genética do gene ABCA4, atinja a fase I/II de desenvolvimento. Ao provar-se bem sucedido, este ensaio clínico possibilitará oportunidades terapêuticas pioneiras para a doença de Stargardt e todo o espectro de fenótipos retinianos associados ao gene ABCA4.