Variação genética do gene CYPD6 na analgesia do parto : abordagem farmacogenómica

Abstract

Nas parturientes, a dor, moderada ou severa, é comum após o trabalho de parto por cesariana. A administração intravenosa de morfina no período imediato à operação é um procedimento usual para o alívio da dor. Contudo, verifica-se uma grande variabilidade inter-individual na sua eficácia, conduzindo a perfis de tolerância e diversidade de aparecimento de efeitos secundários, como o prurido, náuseas e vómitos. A grande variabilidade inter-individual é devida a variações genéticas que influenciam a metabolização e/ou a acção dos fármacos, ou seja, está relacionado com a farmacogenómica. A enzima CYP2D6 tem uma elevada importância neste processo, por ser responsável pela metabolização oxidativa de vários fármacos e substâncias endógenas. O precursor da dopamina e da serotonina, dois neurotransmissores, são um exemplo de substâncias endógenas metabolizadas pela CYP2D6. A morfina promove a actividade dos neurónios dopaminérgicos, levando a um aumento na libertação de dopamina, responsável pelo controlo da dor. O gene CYP2D6 responsável pela codificação desta enzima é altamente polimórfico, resultando numa grande variabilidade de fenótipos de metabolização. A combinação de vários SNPs resulta em diferentes haplótipos que estão associados igualmente a diferentes perfis de metabolização. O presente estudo é pioneiro ao relacionar os três haplótipos (CYP2D6*4A, CYP2D6*10A e CYP2D6*2E) do gene CYP2D6 que definem diferentes perfis de metabolização (lento, intermediário e extensivo) com a dor e o surgimento de efeitos secundários, como o prurido, numa amostragem de parturientes sujeitas a analgesia com morfina após a cesariana. Os resultados mais evidentes deste estudo sugerem que estes haplótipos, quando presentes em heterozigotia ou homozigotia para o alelo variante, levam a um aumento da dor após a cesariana. O aumento da incidência do prurido está associado ao haplótipo CYP2D6*10A quando presente em heterozigotia ou homozigotia para o alelo variante. Este trabalho contribui para uma melhor compreensão do modo como as variantes alélicas do CYP2D6 poderão afectar a dor e o surgimento de efeitos secundários na analgesia do trabalho de parto.

In pregnant women, pain, moderate or severe, is common, after caesarean. Intravenous administration of morphine, immediately following the surgery is an usual procedure for the relief of pain. However, there is a large inter-individual variability in efficacy, leading to profiles of tolerance and side effects like pruritus, nausea and vomiting. The large inter-individual variability is due to genetic variations that influence metabolism and/or the action of drugs; in other word, it is related to pharmacogenomics. The CYP2D6 enzyme has high importance in this process, given the fact that it is responsible for the oxidative metabolism of various drugs and endogenous substances. The precursor of dopamine and serotonin, two neurotransmitters, are an example of endogenous substances metabolized by CYP2D6. Morphine promotes the activity of dopaminergic neurons, causing an increase in the release of dopamine, responsible for pain control. The gene CYP2D6 responsible for encoding this enzyme, is highly polymorphic, causing a considerable variability of metabolic phenotypes. The combinations of several SNPs that are associated to in different haplotypes are also related to with different metabolic profiles. This study is original, considering the correlation of the three haplotypes (CYP2D6*4A, CYP2D6*10A e CYP2D6*2E) of the CYP2D6 gene, that define different profiles of metabolism (poor, intermediate and extensive), with pain and the incidence of secundary effects, such as pruritus, in a population of pregnant women submitted to analgesia with morphine after cesarean section. The most prominent results of this study suggest that these haplotypes, when present in heterozygous or homozygous for the variant allele, lead to an increase prevalence of pain after cesarean section. The increase of pruritus is associated with the CYP2D6*10A haplotye, when heterozygous or homozygous for the variant allele. This work contributes to a better understanding of how the CYP2D6 allelic variants may affect pain and treatment of secundary effects on analgesia of labor.