Contributo para um melhor conhecimento do efeito da Sinvastatina no cancro da mama através do estudo com células 4T1 em modelo in vivo

Abstract

As estatinas pertencem ao grupo terapêutico redutor dos níveis plasmáticos do colesterol, através da inibição da enzima hepática 3-Hidroxi-3- metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase. As estatinas são muito usadas no tratamento da hipercolesterolémia mas, além da sua acção de inibição da síntese de colesterol, as estatinas apresentam outras actividades biológicas, incluindo um potencial efeito anti-neoplásico. Esta pleiotropia atribuível às estatinas resultaria em parte da inibição da síntese do colesterol e de intermediários isoprenoides da via do mevalonato. Apesar de alguns estudos laboratoriais terem demonstrado que as estatinas lipofílicas como sinvastatina, tinham a capacidade de induzir apoptose, reduzir a proliferação celular e inibir a capacidade de metastização duma variedade de linhagens celulares neoplásicas, incluindo células mamárias, os resultados dos estudos epidemiológicos são divergentes, não sendo possível, à luz dos dados experimentais e epidemiológicos publicados, estabelecer com nitidez a relação risco/beneficio das estatinas com o cancro. Mais estudos são necessários quer estudos experimentais quer estudos epidemiológicos para confirmar e tentar perceber melhor os potenciais mecanismos anti-cancerígenos das estatinas, nomeadamente no cancro da mama. Assim, foi desenhado um estudo experimental totalmente original que permitisse avaliar o efeito quimiopreventivo e terapêutico da sinvastatina, uma das estatinas mais utilizada no ser humano, numa situação de cancro da mama de mau prognóstico. Para esse efeito, usámos 40 murganhos fêmeas Balb/c e células da linha celular 4T1 de adenocarcinoma mamário de murganho para realizar o nosso estudo. Os murganhos fêmeas foram divididos em quatro grupos, o grupo I (GI), o grupo II (GII), o grupo III (GIII) e o grupo IV (GIV), sendo que neste último os animais não foram submetidos a nenhum procedimento experimental. Nos GI, GII e GIII, foram injectadas células 4T1 no dorso dos murganhos. No GI e GII, foi realizada uma administração de sinvastatina intraperitoneal (25mg/Kg e 50mg/Kg, respectivamente), 3 vezes por semana durante 6 semanas com início sete dias antes da inoculação celular. Os animais do GIII foram tratados unicamente com soro fisiológico. Após este intervalo de tempo, os murganhos foram sacrificados e os tumores removidos. Foram avaliados a taxa de aparecimento de neoplasias, o volume das neoplasias, os receptores de estrogénio, a proliferação e a apoptose nas células neoplásicas, as três últimas usando técnicas de imunohistoquímica (IHQ). Os tumores de GIII apresentaram um volume médio superior ao dos tumores de GI e GII com uma diferença estatísticamente significativa em relação ao GI (p=0,011), não tendo sido detectadas diferenças significativas entre os volumes médios dos tumores de GI e GII. O GIII apresentou igualmente uma maior taxa de localizações secundárias de tumores. No entanto, apesar da diferença entre a percentagem de metástases de GI, GII e GIII ser acentuada, ela não apresenta significado estatístico (p = 0,35 e p= 0,62). A marcação para RE foi mais intensa em GII e GI com diferenças estatísticamente significativas entre GII e GIII (p< 0,005) e, igualmente, entre o GI e GIII (p = 0,004). Os tumores de GIII apresentaram a maior taxa de marcação com PCNA, com diferenças estatísticamente significativas quando comparamos com os outros grupos, GI (p<0,005) e GII (p<0,005), demonstrando que a proliferação celular é superior neste grupo. A marcação para a Caspase 3, um marcador pró-apoptose, foi mais intensa em GI e GII, com diferenças estatisticamente significativas aquando da comparação com o grupo controlo GIII, p<0,005, demonstrando uma maior reacção de apoptose nos grupos tratados com sinvastatina. A marcação para o Bcl2, um marcador anti-apoptose, foi equilibrada entre os três grupos, não havendo diferenças estatísticamente significativas entre os diferentes grupos. Os resultados obtidos através deste modelo experimental são concordantes com a existência de uma acção anti-proliferativa e pró-apoptose da sinvastatina em células tumorais de cancro da mama. As estatinas, nomeadamente a sinvastatina, parecem ser uma promissora opção terapêutica no cancro, nomeadamente no cancro da mama de mau prognóstico, embora sejam necessários mais estudos para poder chegar a uma conclusão.