Novas estratégias para a síntese de espiro-β-lactamas quirais

Abstract

O trabalho apresentado nesta tese de Mestrado teve como principal objetivo a síntese de novas espiro-β-lactamas quirais e a avaliação da respectiva atividade antiviral contra o HIV. Este objetivo foi alcançado a partir do estudo de uma reatividade nova com 6-(Z)-alquilidenopenicilanatos e do estudo de reações 1,3-dipolar entre 7-diazocefalosporinas e alguns dipolarófilos selecionados. A motivação para a síntese de novos espiropenicilanatos é oriunda de estudos prévios que demonstraram uma elevada potencialidade de espiropenicilanatos como agentes antimicrobianos de largo espectro. Um exemplo a ser realçado é o BSS-730A, que apresentou uma excelente atividade submicromolar contra várias estirpes de HIV-1 e HIV-2, incluindo estirpes multirresistentes, e contra ambos os estágios hepáticos e eritrocíticos da infecção por Plasmodium. Além dessa molécula-líder, foram sintetizados mais de 60 espirociclopentenopenicilanatos resultantes de modulações estruturais nas posições 1’ e 2’ do BSS-730A. A modulação estrutural efectuada permitiu identificar 8 espiro-β-lactamas com valores de IC50 na ordem do nanomolar contra o HIV-1 e HIV-2, sendo que 6 desses compostos também exibiram atividade anti-Plasmodium na ordem do micromolar, estando de acordo com o perfil de bioatividade da molécula-líder. Com base no potencial terapêutico dos espiropenicilanatos, foi desenvolvida uma estratégia para sintetizar novos espiropenicilanatos. Esta estratégia sintética mostrou ser diastereosseletiva e envolvendo a criação de três novos centros quirais, sendo possível obter 11 novas espiro-β-lactamas. A atividade antiviral de 6 novas espiro-β-lactamas foi avaliada contra o HIV-1, sendo que uma demonstrou atividade anti-HIV-1 bastante relevante, com um valor de IC50 de 0.057 μM. Num estudo preliminar para a obtenção de 7-espirocefalosporinas via cicloadição 1,3-dipolar entre uma 7-diazocefalosporina e alcinos deficientes em eletrões e maleimidas N-substituídas foi possível sintetizar 6 novas espirocefalosporinas, embora com baixos rendimentos. A atividade biológica de uma espirocefalosporina foi estudada, no entanto, não mostrou qualquer atividade anti-HIV-1 a uma concentração de 25 μg/mL.

The work presented in this Master's thesis had as its main objective the synthesis of new chiral spiro-β-lactams and the evaluation of their antiviral activity against HIV. This goal was achieved through a new reactivity with 6-(Z)-alkylidenepenicillanates and the investigation of 1,3-dipolar reactions between 7-diazocephalosporins and selected dipolarophiles.The motivation for the synthesis of novel spiropenicillanates stems from previous studies that demonstrated a high potential of spiropenicillanates as broad-spectrum antimicrobial agents. An example worth highlighting is BSS-730A, a spiropenicillanate that displayed excellent submicromolar activity against various strains of HIV-1 and HIV-2, including multi-resistant strains, as well as against both the hepatic and erythrocytic stages of Plasmodium infection. In addition to this lead molecule, over 60 spirocyclopentenepenicillanates were synthesized through structural modifications at positions 1' and 2' of BSS-730A. These structural modulations led to the identification of 8 spiro-β-lactams with nanomolar IC50 values against HIV-1 and HIV-2, with 6 of these compounds also exhibiting anti-Plasmodium activity in the micromolar range, consistent with the bioactivity profile of the lead molecule. Based on the therapeutic potential of spiropenicillanates, a strategy was developed to synthesize new derivaties. The synthetic route proved to be diastereoselective and involved the creation of three new chiral centers, leading to the synthesis of 11 new chiral spiro-β-lactams. The antiviral activity of these 6 new spiro-β-lactams was evaluated against HIV-1, and one spiro-β-lactam exhibited excellent anti-HIV-1 activity with an IC50 value of 0.057 μM. Regarding the synthesis of novel 7-spirocephalosporin, a preliminary study was carried out focusing on the 1,3-dipolar cycloaddition between a 7-diazocephalosporin and electron-deficient alkynes and N-substituted maleimides, resulting in 6 new 7-spirocephalosporins. The biological activity of one spirocephalosporin was investigated, but it did not show any anti-HIV-1 activity at a concentration of 25 μg/mL.