THE ROLE OF MICRONUTRIENTS IN UNCONVENTIONAL T CELLS How RA-Signalling Controls NKT development

Abstract

Natural Killer T cells (iNKT) are a distinct invariant αβ T cell population characterized by a highly restricted T cell receptors (TCR) repertoire that recognize lipid antigens in the context of the MHC class I-like molecule CD1d. iNKT cells are mediators of immune responses, bridging the innate and adaptive immune response and have been described to play important role in gut defense and tumour immunosurveillance. iNKT cells develop, undergo expansion, and acquire innate-like effector properties during thymic development, expressing cytokines such as interferon-γ (IFN-γ), interleukin-4 (IL-4) and IL-17. Although recent work has extended our knowledge on iNKT development, how the developmental programme is controlled by environmental cues remains unclear.Previous work has demonstrated vitamin A active metabolite retinoic acid (RA) is required for iNKT cells development and analysed the expression of RA receptors in thymic iNKT cells and found that it widely initiated in thymic iNKT cells during the lineage commitment phase. It was also shown intrinsic RA impacts iNKT cell development through regulation of cell cycle related gene. Moreover, previous findings have linked Hes1 expression to RA signallingTo explore the role of Hes1 in NKT cells, we employed pharmacological inhibition using JI051 and thymocyte-specific Hes1 knockout models. My results suggest a strong role played by Hes1 in NKT cell proliferation and in cell division.Furthermore, it was demonstrated that RA synthesised by mTECS was important for HES1 expression NKT cells altering their cell frequency.This investigation hopes to shed light on the elaborate molecular mechanisms that underlie the establishment and functioning of iNKT cells. Understanding the relationship between RA signalling, Hes1, and iNKT cell development could pave the way for potential therapeutic interventions targeting this unique T cell population. These findings hope to broaden our knowledge of immune cell biology and the different factors that modulate iNKT development.

Células T Natural Killer (iNKT) são uma população distinta de células T αβ invariantes, caracterizadas por um repertório altamente restrito de receptores de células T (TCR) que reconhecem antígenos lipídicos no contexto da molécula semelhante à classe I do MHC, CD1d. As células iNKT atuam como mediadoras das respostas imunes, conectando a resposta imune inata e adaptativa, e têm sido descritas como desempenhando um papel importante na defesa intestinal e na imunovigilância tumoral. Durante o desenvolvimento tímico, as células iNKT se desenvolvem, passam por expansão e adquirem propriedades efetoras semelhantes às inatas, expressando citocinas como interferon-gama (IFN-γ), interleucina-4 (IL-4) e IL-17. Apesar dos avanços recentes em nosso conhecimento sobre o desenvolvimento das células iNKT, ainda não está claro como o programa de desenvolvimento é controlado por sinais ambientais.No passado, foi demonstraram que o metabólito ativo da vitamina A, o ácido retinoico (RA), é necessário para o desenvolvimento das células iNKT, e foi analisada a expressão dos receptores de RA nas células iNKT tímicas, observando sua ampla ativação durante a fase de comprometimento da linhagem. Também foi demonstrado que o RA intrínseco afeta o desenvolvimento das células iNKT por meio da regulação de genes relacionados ao ciclo celular. Além disso, trabalhos anteriores relacionaram a expressão de Hes1 ao sinal de RA. Para explorar o papel de Hes1 nas células NKT, foram empregados modelos de inibição farmacológica com o uso de JI051 e de knockout específico de Hes1 em timócitos. Meus resultados sugerem um papel importante desempenhado por Hes1 na proliferação e divisão celular das células NKT. Ademais, foi demonstrado que o RA sintetizado pelas células epiteliais tímicas (mTECs) é importante para a expressão de Hes1 nas células NKT, alterando sua frequência celular. Esta investigação visa lançar luz sobre os elaborados mecanismos moleculares que sustentam o estabelecimento e o funcionamento das células NKT.A compreensão da relação entre o sinal de RA, Hes1 e o desenvolvimento das células NKT pode abrir caminho para possíveis intervenções terapêuticas direcionadas a esta única população de células T. Com estes resultados espero expandir o conhecimento sobre biologia de células imunes e dos fatores que regulam o desenvolvimento das NKTs