New Metal-based Strategies Against Lung Cancer – A Combined Cellular Biology and Vibrational Spectroscopy Approach

Abstract

O cancro é a segunda causa de morte a nível mundial. O cancro do pulmão, em particular, sendo a principal causa de morte por cancro com cerca de 1 milhão de casos diagnosticados por ano, é uma preocupação de saúde pública. O tratamento padrão usado contra este tipo de cancro consiste na quimioterapia combinada usando agentes de platina (cisplatina ou carboplatina) em conjugação com fármacos não-metálicos de terceira geração. Contudo, o desenvolvimento de resistência a este tipo de fármacos, bem como a sua toxicidade constituem obstáculos à sua utilização clínica. Posto isto, o principal objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento de novas estratégias contra o cancro do pulmão, usando complexos com mais do que um centro metálico e ligandos poliamínicos. Foram sintetizados quelatos de Pt(II) (Pt2Put2) e Pd(II) (Pd2Put2 e Pd3Spd2) ) (Put = NH2(CH2)4NH2, Spd = NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2) de acordo com procedimentos descritos, que foram caracterizados por espetroscopia vibracional (FTIR-ATR e Raman) e de RMN. Após a avaliação do efeito antitumoral de cada composto na linha celular humana de cancro do pulmão A549 através de ensaios biológicos de avaliação de viabilidade e proliferação celular (MTT e SRB), o complexo Pt2Put2 foi o que apresentou menor valor de IC50 após 72 h de incubação, quando comparado com os outros complexos testados. Tendo em consideração este resultado, procedeu-se à determinação do impacto metabólico deste complexo na mesma linha celular usando técnicas de microespetroscopia de FTIR e Raman, que permitiram obter informação relevante acerca de alvos alternativos ao ADN (reconhecido como o alvo convencional dos fármacos de Pt(II)).

Cancer is the second most common cause of death worldwide. Lung cancer, in particular, presents important concerns regarding public health since it is the main cause of death by cancer with about 1 million cases being diagnosed per year. Chemotherapy is the standard treatment for this type of cancer, relying mainly in combined therapy using platinum agents (cisplatin or carboplatin) with a non-metal based third generation drug. However, acquired resistance and toxicity remains a serious obstacle to a successful clinical outcome. With this in mind, the main goal of the present research study was the development of new strategies against lung cancer, using complexes with more than one metal centre and polyamine ligands. Pt(II) (Pt2Put2) and Pd(II) (Pd2Put2 and Pd3Spd2) (Put = NH2(CH2)4NH2, Spd = NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2) chelates were synthesised according to reported procedures, and were fully characterised by vibrational (FTIR-ATR and Raman) and NMR spectroscopies. Upon evaluation of their cytotoxic effect against the A549 human lung cancer cell line, by the MTT (viability) and SRB (anti-proliferative) biological assays, Pt2Put2 showed the lowest IC50 after 72 h of exposure as compared to the other compounds tested. In the light of this result, its metabolic impact on the A549 cells was assessed through microFTIR and microRaman spectroscopies, which provided relevant information on alternative drug targets apart from DNA (the conventional one widely recognised for Pt(II) drugs).