MACHADO-JOSEPH DISEASE COMORBIDITIES AND SYMPTOMATIC TREATMENTS: A LARGE COHORT ANALYSIS

Abstract

A doença de Machado-Joseph (MJD) ou ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) é a ataxia espinocerebelosa mais prevalente no mundo. É uma doença neurodegenerativa autossómica dominante que resulta da expansão anormal do trinucleotídeo CAG no gene ATXN3. Como consequência, há uma acumulação de agregados tóxicos insolúveis da ataxina-3 mutante nos neurónios, conduzindo à disfunção neuronal e morte. A MJD é caracterizada por ataxia cerebelar progressiva, sinais piramidais e extrapiramidais, além de outras comorbilidades reportadas, tal como, dor, cãibras, fadiga, disautonomia, sintomas psiquiátricos, entre outras. Atualmente não existe tratamento eficaz que seja capaz de modificar a doença e os tratamentos disponíveis destinam-se apenas a aliviar os sintomas, não são específicos e baseiam-se no conhecimento de outras doenças relacionadas.Apesar de alguns estudos reportarem a presença de doenças concomitantes na MJD, como a apneia do sono, osteoporose e depressão, há um desconhecimento de outras condições crónicas coexistentes que possam contribuir para a progressão da MJD.Além disso, não há estudos que relatem como as manifestações da doença e comorbilidades são tratadas pelos profissionais de saúde. Assim, o objetivo deste estudo foi investigar as comorbilidades associadas à MJD, e tratamentos, através da análise de um grande conjunto de dados de uma coorte europeia de MJD.Neste estudo, observámos que os sistemas fisiológicos mais afetados nos doentes com MJD são os Olhos/Visão, Sistema Musculosquelético e Sistema Nervoso Central / Sistema Nervoso Periférico. No que diz respeito aos medicamentos, os fármacos para os Sistemas Nervoso e Cardiovascular, assim como os medicamentos do Grupo do Trato Alimentar e Metabolismo, são os mais prescritos aos doentes com MJD mais tomam. Com relevância, observamos uma variabilidade significativa relacionada com os centros de investigação. A investigação de comorbilidades e dos tratamentos na MJD podem fornecer informações importantes sobre a patogénese da doença e identificar novos mecanismos através dos quais novos tratamentos poderão ser direcionados.

Machado-Joseph Disease (MJD) or Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA 3) is the most prevalent spinocerebellar ataxia in worldwide. It is an autosomal dominant neurodegenerative disorder that results from abnormal CAG trinucleotide expansion in ATXN3 gene. As consequence, there is accumulation of toxic insoluble aggregates of the mutant ataxin-3 in neurons, leading to neuronal dysfunction and death. MJD is characterized by progressive cerebellar ataxia, pyramidal and extrapyramidal signs, as well as, other comorbidities so far reported, such as, pain, cramps, fatigue, dysautonomia, psychiatric symptoms, among others.Currently, there is no effective MJD disease-modifying therapy and treatments available are only symptomatic, not specific and based on the knowledge of other related diseases. Despite some studies having reported the presence of concomitant diseases in MJD, such as sleep apnea, osteoporosis and depression, there is a lack of knowledge of other co-existing chronic conditions that might be contribute to MJD progression. Moreover, there are no studies reporting how the disease manifestations and comorbidities are being treated and managed by clinicians.Thus, the aim of this study was to investigate MJD related comorbid chronic diseases, and treatments, by analyzing a large set of data from a European MJD cohort. Overall, we observed that the physiological systems most affected in MJD patients are the Eyes and Vision, Musculoskeletal and CNS/PNS. Regarding medications, drugs for Nervous and Cardiovascular System, and Alimentary Tract and Metabolism are the most prescribed for administration by MJD patients. Importantly, we observed significant variabilities related to the research centers.Investigating comorbid chronic diseases and treatments in MJD might give important insights of disease pathogenesis and identify new mechanistic pathways through which novel therapeutics might be targeted.