The Role of Pharmacodynamic Endpoints in the Early Clinical Development of CNS-Active Medicines

Abstract

The pharmaceutical industry has been suffering from low success rates on the approval of new drugs. One of the main attrition is found in the early clinical development. This problem especially affects new CNS-active medicines. CNS biomarker techniques and inclusion of PD assessments in early clinical trials have a significant potential to reduce the drug development failure rate by providing more robust PK/PD data to support early “go, no-go” decisions to be made.It is extremely important to have well defined PD endpoints to support a certain drug development. Resourceful CNS test batteries are presented, including assessments such as eye tracking measurements, body sway and subjective tests. Pharmaco-EEG concerns the quantitative analysis of the effects of substances on the CNS by means of neurophysiological and electrophysiological methods. The importance of pharmaco-EEG requirements is detailed, namely data acquisition (equipment and procedure) and data processing. The study of this clinical biomarker is complex, as it is affected by a high variability and the translatability is not universal across the spectrum of CNS-active drugs. A comprehensive review of this method, with particular emphasis on psychotropic drugs, is needed for an accurate validation and standardization of this approach in early clinical research.The main area of interest will be the application of this tool in FIH clinical trials. EEG is still one of the cheapest methods that can be used to assess drug effects on brain activity and can easily be included in early-stage studies in healthy subjects. The application of this predictive biomarker is of high interest for early drug development, as it can be used to classify psychotropic drugs, evaluate drug-to-drug interactions, and monitor side effects. Moreover, the use of quantitative methods for data analysis provides a description of the PD effects of active compounds on brain functions, that may be used to study PK/PD relationships.The main objective of this thesis is to provide a state-of-the-art on CNS pharmacodynamic assessments and, specifically, pharmaco-EEG and its application in early-stage studies with CNS-active drugs.

A indústria farmacêutica tem vindo a ser afetada pelas baixas taxas de sucesso na aprovação de novos medicamentos. Um dos principais atritos é encontrado na fase inicial de desenvolvimento clínico. Este problema afeta especialmente fármacos ativos no SNC. A inclusão de biomarcadores do SNC e de avaliações farmacodinâmicas na fase inicial de ensaios clínicos têm um potencial significativo para reduzir a taxa de insucesso, fornecendo dados de farmacocinética/farmacodinâmica robustos para suportar decisões acerca da continuação do estudo.É extremamente importante utilizar parâmetros farmacodinâmicos bem definidos para validar o desenvolvimento farmacêutico. Uma bateria de testes indicada para o SNC é apresentada, incluindo avaliações tais como métodos de rastreamento do movimento ocular, oscilação corporal e testes subjetivos. A fármaco-eletroencefalografia inclui a análise quantitativa dos efeitos de fármacos no SNC, através de métodos neurofisiológicos e eletrofisiológicos. A importância de cumprir requisitos específicos aquando da realização do fármaco-EEG é também detalhada, nomeadamente na aquisição de dados (equipamento e procedimento) e processamento de dados. O estudo deste biomarcador clínico é complexo, pois é afetado por uma elevada variabilidade individual e a compatibilidade não é universal em todo o espectro de fármacos direcionados para o SNC. Como tal, é necessária uma revisão abrangente deste método, com particular ênfase nos fármacos psicotrópicos, para uma validação e uniformização desta abordagem na investigação clínica.A principal área de interesse será a aplicação desta ferramenta em ensaios clínicos de entrada no Homem com voluntários saudáveis. O EEG é um método barato para avaliar o efeito de fármacos na atividade cerebral e pode ser integrado de forma viável nestes estudos. A aplicação deste biomarcador preditivo é de grande interesse para o desenvolvimento clínico, uma vez que pode ser utilizado para classificar fármacos psicotrópicos, avaliar interações entre estes, assim como monitorizar os efeitos secundários. Além disso, a utilização de métodos quantitativos para análise de dados fornece uma descrição dos efeitos farmacodinâmicos de fármacos nas funções cerebrais, que podem ser utilizados para estudar a sua farmacologia.O principal objetivo deste trabalho é fornecer um estado da arte sobre avaliações farmacodinâmicas no SNC e, especificamente, a fármaco-EEG e a sua aplicação em ensaios clínicos com fármacos ativos neste sistema.