New Pt and Pd-based Anticancer Agents Towards Colon Cancer

Abstract

Apesar das abordagens inovadoras que têm sido implementadas em quimioterapia, ainda existe uma falha no que diz respeito à redução dos efeitos tóxicos causados por este tipo de fármacos, bem como a falta de eficácia da maioria. Isso explica a motivação que a comunidade científica tem em desenvolver, cada vez mais, novos tipos de fármacos com um espectro de ação maior, para que seja possível obter um resultado citotóxico melhor e com menos efeitos colaterais negativos muito vezes presente nas outras terapias existentes.Para a realização deste trabalho, foi observada a ação quimioterapêutica de compostos que têm metal na sua constituição e a sua análise foi feita através da exposição induzida numa linha celular de adenocarcinoma de cólon (Caco-2). Estes modelos de linhas celulares de cancro são importantes para as etapas pré-clínicas dos estudos, uma vez que podem ajudar a compreender os mecanismos e as funções que são influenciadas, quando um composto anti-tumoral é adicionado.A cisplatina e o Pd2Spm foram os dois compostos usados e observados por métodos biológicos, através dos ensaios de MTT e SRB, onde a administração de ambos os fármacos induziu uma resposta não proliferativa, terminando com a apoptose celular que é essencial para ajudar a diferenciar as células que ficaram viáveis das não viáveis ou as células ainda com ou sem conteúdo proteico, após o tratamento.Foi a partir da descoberta do efeito citotóxico e potencialmente quimioterapêutico da cisplatina na década de 1960, que surgiu o interesse em desenvolver novos complexos análogos do Pd(II), com potencial para gerar um mecanismo de ação semelhante ao da cDDP, mas com menos mecanismos de resistência responsáveis pelo negativo impacto nefrótico.Além de métodos biológicos, técnicas de espectroscopia vibracional, como o FTIR e o Raman, foram realizadas para se puder obter uma caracterização molecular do que é afetado com a adição do fármaco e, com base nas contribuições geradas pelo Pd2Spm nas duas concentrações estudadas (4 e 8 µM) foi verificado um efeito farmacológico sobre o DNA, em proteínas e também em lipídios, onde um efeito citotóxico ficou evidenciado como era previsto já de alguns estudos anteriores, uma vez sintetizado com base no seu composto ‘lead’, a cisplatina.Os resultados da análise de componentes principais (PCA) mostraram-se também significativos no que toca às alterações presentes nas características moleculares em ambas as concentrações. Esses resultados foram importantes para confirmar a resposta intracelular ao Pd2Spm, o que acaba por encorajar a realização de novos estudos a este tipo de análogos de Pd(II) para terapias contra o cancro.

Despite the innovate approaches on cancers, there is still a lacune when it comes to the lower toxicity effects caused by these types of drugs and so the lack of effectiveness. This explains why the scientific community aims so much to develop each more, new types of drugs with an increased spectrum of action, so it can lead to a better cytotoxic effect with less negative side effects very much seen in the others therapies already used.For this work, the chemotherapeutic action of metal-based compounds was studied by analyzing their inducted exposure on a cell line from the colon adenocarcinoma (Caco-2). Cancer model systems are important for pre-clinical stages of studies once they can help understand the mechanisms and functions influenced, when an antitumoral compound is added.Cisplatin and Pd2Spm were the two complexes used and observed using biological methods, MTT and SRB assays, where the administration of both was observed to induce a non-proliferative response, ending with the cell apoptosis which helps differentiating the viable from nonviable cells or the cells with protein content and with not, after the treatment.It was the discovery of the cisplatin’s cytotoxic and its potential chemotherapeutic effect back to 1960s, that brought out the interest to develop these new Pd(II) analogue chelates, that can potentiate a similar mechanism of action but with less resistance mechanism that could turn into nephrotic effects. Besides biological methods, vibrational spectroscopy techniques, such as FTIR and Raman were performed to give us a characterization of what is affected once the therapy was induced and based on the concentrations of Pd2Spm used (4 and 8 µM) it was verified a pharmacological effect on DNA, on proteins and also in lipids which evidenced the cytotoxic effect predicted on previous literatures, based also on its ‘lead’ compound, cisplatin.Results from the principal component analysis (PCA) also showed significative results about the alterations on the molecular features with both concentrations. Those results were important to confirm the intracellular response to Pd2Spm which helps to encourage further studies to this type of Pd(II) chelates for cancer therapies.