Made in the Womb: Maternal Programming of Offspring Cardiovascular Function.

Abstract

O constante aumento da incidência de obesidade, especialmente em mulheres em idade fértil, tem sido um forte motivo de alarme. É estimado que 50% das grávidas têm excesso de peso ou são obesas. A obesidade materna predispõe o descendente para um risco acrescido de desenvolver inúmeras doenças crónicas, tais como obesidade, diabetes tipo 2 ou doença cardiovascular. A doença cardiovascular é, globalmente, a principal causa de morte para homens e mulheres. Não obstante, o risco de desenvolvimento de doença cardiovascular é diferente de acordo com o sexo. A obesidade e nutrição materna durante a gestação podem desencadear o desenvolvimento de doença cardiovascular na descendência, através de adaptações do sistema cardiovascular no útero. Isto pode levar à programação de mecanismos epigenéticos e de vias metabólicas, incluindo a função mitocondrial cardíaca. Atualmente, apesar de alternativas de suplementação serem indicadas nestes casos clínicos de modo a prevenir os efeitos deletérios da obesidade materna na função cardíaca dos descendentes, a falta de estratégias terapêuticas eficazes é notória. Este trabalho engloba uma estratégia inovadora propondo investigar de que forma é que o sistema cardiovascular de um descendente reage à prática materna de exercício físico durante uma gravidez obesogénica, a qual foi induzida através de uma dieta rica em açúcares e gorduras, em específico, como é que a prática de exercício físico materno durante uma gravidez obesogénica pode modular a função cardíaca dos descendentes. Ratos machos e fêmeas com 32 semanas de idade, descendentes de fêmeas rato da estirpe Sprague-Dawley, foram utilizados neste trabalho. Foi avaliado o efeito, a longo termo, da prática de exercício físico materno durante uma gravidez obesogénica na prevenção dos efeitos deletérios induzidos pela obesidade materna durante a gravidez na função cardíaca, em importantes vias metabólicas e na função mitocondrial de descendentes jovens-adultos. Apesar da evidente resposta dimórfica na fisiologia inata dos descendentes, a prática de exercício físico materno durante uma gravidez obesogénica induziu a modulação de parâmetros bioquímicos nos descendentes, traduzida em níveis alterados dos seguintes metabolitos no sangue: triglicerídeos, HDL e LDL, tendo esta resposta um evidente dimorfismo sexual. Estas alterações foram acompanhadas por uma remodelação metabólica do tecido cardíaco, que foi apreciada pelos níveis de proteínas-chave na via de sinalização da insulina, assim como por alteração nos níveis do transportador de ácidos gordos de cadeia curta, o CD36. Isto pode indicar que o transporte de ácidos gordos para o cardiomiócito encontrasse comprometido e, em conjunto com alterados níveis de metabolitos de lípidos, pode modular a função cardíaca mitocondrial de descendentes de mães obesas e exercitadas. De facto, a função cardíaca mitocondrial destes descendentes foi melhorada pela prática de exercício físico durante uma gestação obesogénica, com uma modulação positiva da bioenergética mitocondrial, em conjunto com uma possível modulação da dinâmica mitocondrial, através da observação de níveis alterados de proteínas envolvidas em eventos de fusão (MFN-1 e OPA1) e biogénese (PGC1α e TFAM) mitocondrial. Para além disso, resultados preliminares indicaram que o exercício materno praticado durante uma gravidez obesogénica pode prevenir o stress nitrosativo no tecido cardíaco. Concluindo, a prática de exercício físico durante uma gravidez obesogénica levou a uma modulação dos parâmetros bioquímicos, cardiometabólicos e da função mitocondrial cardíaca dos descendentes em idade jovem, com uma resposta específica de acordo com o sexo do descendente. Estas alterações podem ser benéficas o suficiente para melhorar a saúde cardiovascular dos descendentes, o que poderá levar à atenuação ou até mesmo à prevenção do desenvolvimento de doença cardiovascular numa fase mais tardia da vida.

Obesity incidence has been increasing at an alarming rate, especially in women of reproductive age. It is estimated that 50% of the total number of pregnancies occur in overweight or obese women. Maternal obesity (MO) predisposes the offspring to an increased risk of developing many chronic diseases in an early stage of life, including obesity, type 2 diabetes, and cardiovascular disease (CVD). CVD is the main cause of death worldwide among men and women. Despite this, CVD risk exhibits sexual dimorphism. Maternal diet and MO during gestation could prompt the offspring for CVD development through adaptations of the offspring’s cardiovascular system in the womb. This could lead to cardiac epigenetic and persistent metabolic programming of signalling pathways, including mitochondrial metabolic function, culminating in offspring’s increased predisposition to CVD development. Currently, despite diet supplementation alternatives being provided, effective therapeutical solutions to prevent the deleterious cardiac offspring function programming by obesogenic womb are lacking. This innovative work involves a novel approach to unravel how the offspring’s cardiovascular system reacts to maternal physical exercise practice during an obesogenic pregnancy, which was induced with a high fat/high sugar (HFHS) diet, and whether exercising during an obesogenic pregnancy (MOEx) can modulate the offspring cardiac function programming. Thirty-two-week-old offspring Sprague-Dawley rats exposed to MO and MOEx were used. The long-term therapeutic effect of maternal physical exercise during pregnancy in reversing the MO-induced effects on the cardiac function of young-adult offspring was evaluated by measuring hallmarks of cardiac metabolic impairment and mitochondrial dysfunction. Although the innate sex-specific response in the offspring’s cardiovascular physiology, MOEx induced biochemical modulation in the offspring, as indicated by the altered circulating levels of relevant molecules such as triglycerides, high-density lipoprotein (HDL), and low-density lipoprotein (LDL), despite the evident sexual dimorphism. These alterations were accompanied by cardiac metabolic remodelling, which was evaluated by measuring key-proteins involved in the insulin signalling pathway, along with alterations in the short-chain fatty acid transporter, CD36. This could indicate that MOEx affected cardiomyocyte fatty-acid uptake, and, along with the observed altered lipid metabolites levels, the MOEx offspring’s cardiac mitochondrial function could be modulated. Indeed, the offspring’s cardiac mitochondrial function seemed to be improved by MOEx comparing to MO, exhibiting a positive modulation of mitochondrial bioenergetics, along with possible mitochondrial dynamics modulation, which was observed through altered mitochondrial fusion- (MFN-1 and OPA1) and mitochondrial biogenesis-related proteins (PGC1α and TFAM). In addition, preliminary data indicated that MOEx prevents MO-induced nitrosative stress. Overall, maternal physical exercise practice during an obesogenic pregnancy leads to the modulation of the offspring’s biochemical, cardiac metabolic parameters and cardiac mitochondrial function, in a sex-specific way. These alterations may be favorable enough for the MO offspring’s cardiovascular health, which might result in the attenuation or even prevention of the development of CVD in MOEx offspring early life.