O papel dos biomarcadores nos gliomas de alto grau

Abstract

Os tumores cerebrais primários são uma entidade heterogénea, correspondendo 75% destes a tumores malignos da série glial. O diagnóstico estabelece-se mais comummente entre a quinta e a sexta décadas de vida, sendo fatores de risco para esta doença a exposição prévia a radiação ionizante e a presença de história familiar de tumores cerebrais.O prognóstico dos doentes com gliomas de alto grau é reservado apesar da terapêutica multimodal, com a associação de cirurgia a radioterapia e quimioterapia. Neste contexto, a identificação de biomarcadores de diagnóstico e prognóstico tem particular importância, uma vez que poderá conduzir à prática de uma medicina mais personalizada, com adaptação da terapêutica ao doente individual e não apenas às características anatomopatológicas do tumor.A Organização Mundial de Saúde, em 2016, procedeu à revisão da classificação de gliomas, com inclusão de características moleculares para definição de diagnóstico de alguns destes tumores. Nesta revisão inclui-se, entre outros, a pesquisa de mutações do gene da isocitrato desidrogenase, a co-deleção do braço curto do cromossoma 1 e do braço longo do cromossoma 19, assim como a metilação do promotor da O6-metilguanina-metiltransferase, com o objetivo de melhorar a acuidade diagnóstica e identificar subgrupos com melhor resposta à terapêutica. No entanto, carecemos atualmente de informação com impacto clínico na individualização terapêutica.Deste modo, com este trabalho pretendeu-se realizar uma revisão narrativa do papel dos biomarcadores nos tumores gliais de alto grau, com inclusão e análise das publicações dos últimos 5 anos neste contexto e dos ensaios clínicos em curso.Nas publicações identificadas foram analisados diversos biomarcadores, categorizados em histológicos, circulantes e imagiológicos. Dos biomarcadores histológicos realça-se o papel da mutação da isocitrato desidrogenase e da metilação do promotor da O6-metilguanina-metiltransferase no diagnóstico e definição de prognóstico. No contexto de imunoterapia foram identificados diferentes biomarcadores histológicos e circulantes; no contexto de terapêutica antiangiogénica foram identificados potenciais biomarcadores de resposta. É ainda realçada a importância de biomarcadores imagiológicos com ressonância magnética, utilizando ponderações de difusão, administração de contraste paramagnético ou algoritmos mais complexos para estratificação dos doentes. É importante realçar a diversidade de contextos em que foram pesquisados os biomarcadores, que limitam a validação clínica do seu papel nos gliomas de alto grau, sendo essencial o desenvolvimento de estudos dirigidos.

Primary brain tumors are a heterogeneous entity, with 75% corresponding to malignant glial neoplasms. They arise mainly during the fifth and sixth decades of life, and the identified risk factors are previous exposure to ionizing radiation and family history of brain tumors.High grade gliomas present with a poor prognosis, although its treatment is multimodal, with the association of surgery with adjuvant radiotherapy and chemotherapy. Identifying diagnostic and prognostic biomarkers in this context is highly relevant, as it can help in the selection of patients with a particular better prognosis and lead to a more individualized approach regarding their treatment, not only based on pathologic features.The World Health Organization revised their classification of glial tumors in 2016 by including molecular markers in their diagnostic definition, such as mutations in isocitrate dehydrogenase gene, codeletion of the short arm of chromosome 1 and the long arm of chromosome 19, and methylation of the O6-methylguanine-DNA-methyltransferase gene promoter. The main goal for this revision was to increase diagnostic acuity and identify patient subgroups with a better therapeutic outcome. However, we still lack definition of prognostic factors that can lead to an individualized treatment regimen for these patients.We aimed to elaborate a narrative review of the role of biomarkers in high grade gliomas, by including relevant publications to this topic over the last five year, as well as ongoing clinical trials.Several biomarkers were identified and stratified according to their type: pathologic, circulating or imaging biomarkers. Regarding pathology, the role of isocitrate dehydrogenase gene mutations and methylation of the O6-methylguanine-DNA-methyltransferase gene promoter in diagnostic accuracy and prognosis definition were emphasized. The role of immunotherapy and antiangiogenic therapy was assessed in several publications, with several potential biomarkers related to treatment response and survival, either pathologic or circulating. We also identified several reports on imaging biomarkers using magnetic resonance, either with dynamic contrast enhanced, diffusion weighted imaging or more complex algorithms for patient stratification on prognosis. It is rather important to emphasize the heterogeneity of treatment scenarios on which these biomarkers were assessed, limiting clinical relevant conclusions. Therefore, studies directed to assess biomarkers in high grade glial tumors are necessary.