Communication between endothelial cells and cardiomyocytes: The role in Pulmonary Arterial Hypertension and in cardiomyocyte dysfunction.

Abstract

Hipertensão pulmonar (HP) é um estado hemodinâmico definido por uma pressão arterial pulmonar média (mPAP)> 20 mmHg em repouso, medida através de cateterismo do coração direito. Hipertensão arterial pulmonar (HAP), subgrupo de HP, descrita pela Organização Mundial de Saúde como Grupo I, é uma doença crónica e progressiva caracterizada por um aumento persistente da resistência vascular pulmonar e pela sobrecarga do ventrículo direito, que resulta em insuficiência cardíaca e morte. O início e a progressão da HAP dependem da interação entre cardiomiócitos e células da vasculatura pulmonar, especialmente células endoteliais (ECs), que regulam a homeostasia vascular. No entanto, a interação entre esses tipos de células ainda é pouco conhecida, a nível molecular.O presente estudo tem como objetivo avaliar a comunicação intercelular entre ECs e cardiomiócitos. Pelo facto de a inflamação estar associada à HAP, decidimos expor as células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) ao lipopolissacarídeo (LPS), usado como um estímulo inflamatório. O meio condicionado recolhido das HUVEC foi adicionado a células H9c2, um modelo de cardiomiócitos. Posteriomente, foram avaliados os níveis de Cx43 e de marcadores de autofagia (i.e., p62 e a razão LC3II/LC3I) nas células. Os resultados mostraram que alterações do secretoma das HUVEC, induzidas pelo LPS modula os níveis de Cx43 e dos marcadores de autofagia em células H9c2. Resultados semelhantes foram observados in vivo utilizando um modelo animal de rato de PAH induzido por monocrotalina (MCT).Estes resultados sugerem que, na HAP, as ECs secretam fatores para o sangue, nomeadamente mediadores inflamatórios, que afetam a função dos cardiomiócitos.

Pulmonary hypertension (PH) is a haemodynamic state defined as a mean pulmonary arterial pressure (mPAP) > 20 mmHg at rest, measured by right heart catheterisation. Pulmonary arterial hypertension (PAH), described as a subgroup of PH by World Health Organization Group I PH, is a chronic and progressive disorder characterised by a persistent increase in pulmonary vascular resistance and overload of the right ventricle, leading to heart failure and death. The onset and progression of PAH depends on the crosstalk between cardiomyocytes and cells of the pulmonary vasculature, especially endothelial cells (ECs), which regulate vascular homeostasis. However, the interaction between these cell types is still poorly understood at a molecular level.The present study aimed to evaluate the crosstalk between ECs and cardiomyocytes. We mimicked PAH-associated inflammation by exposing human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) to the inflammatory stimulus lipopolysaccharide (LPS). The HUVEC-conditioned medium was then added to cardiac cell line (H9c2 cells).The levels of Cx43 and autophagy markers (i.e. p62 and LC3I/LC3II) in rat ventricular H9c2 cells exposed to a conditioned medium were evaluated. The results showed that conditioned medium from HUVECs modulated the levels of Cx43 and autophagy markers in H9c2 cells. Similar results were observed in vivo using a monocrotaline (MCT)-induced PAH rat model.Together, these results suggest that in PAH, ECs secrete factors to the blood which are similar to inflammatory mediators, with these factors affecting cardiomyocyte function.