The impact of different lipogenic diets on direct and indirect pathway contributions to hepatic glycogen synthesis

Abstract

Fígado gordo não alcoólico é considerada a manifestação hepática da Síndrome Metabólica. Em 2018, era estimado que aproximadamente 25% da população mundial sofresse de fígado gordo não alcoólico e é esperado que a taxa de incidência continue a aumentar. Apesar da prevalência da doença a nível mundial estar a crescer rapidamente, o diagnóstico de rotina não é praticado atualmente, mesmo em populações de risco, derivado ao custo e ao relativo risco associados aos métodos de diagnóstico disponíveis. Não existem terapias farmacológicas aprovadas para os doentes, cuja única opção terapêutica consiste na perda de peso através intervenções no estilo de vida.Neste estudo, descrevemos dados obtidos de murganhos sujeitos a dietas ricas em gordura, em HFCS-55 ou em gordura e HFCS-55, sendo que a última se assemelha à dieta Ocidental. Geralmente, estes modelos resultam na indução de ganho de peso moderado e no desenvolvimento de num fenótipo ligeiro de fígado gordo não alcoólico. Do ponto de vista do metabolismo de glicogénio hepático, estes modelos afetam a ação da insulina no fígado a diferentes níveis, bem como o portefólio de substratos glicogénicos. Desta forma, além de apresentarem alterações ao nível do metabolismo hepático de lípidos e dos níveis de triglicéridos, é esperado que estes modelos apresentem alterações significativas no fluxo através das vias de síntese de glicogénio no fígado.Os nossos resultados demonstram que a concentração de glicogénico hepático não é necessariamente afetada pela composição da dieta no contexto de fígado gordo não alcoólico. A dieta rica em gordura estimulou a via indireta para a síntese de glicogénio, enquanto a suplementação com HFCS-55 estimulou a contribuição da via direta para a síntese de glicogénio. Além do mais, em murganhos sujeitos à dieta rica em gordura, a suplementação com HFCS-55 preveniu o aumento da contribuição da via indireta para a síntese de glicogénio observada nos animais sujeitos apenas à dieta rica em gordura, em lugar de causar um perfil intermédio. Desta forma, apesar de dietas ricas em gordura e açúcar serem mais eficientes na promoção do desenvolvimento de fígado gordo não alcoólico, é também aparente que o HFCS-55 contraria os efeitos da dieta rica em gordura na via direta do metabolismo de glicogénio. Confirmámos que a frutose entra na gluconeogénese através do equilíbrio das trioses fosfato, mas, mais importante que isso, demonstrámos que a frutose é incorporada no glicogénio pela via indireta, enquanto estimula a utilização da glucose pela via direta para a síntese de glicogénio.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is considered to be the hepatic manifestation of the metabolic syndrome. In 2018, approximately 25% of the worldwide population was estimated to suffer from NAFLD and the incidence rates are expected to continue growing. Although the prevalence of NAFLD worldwide is rapidly increasing, routine screening is currently not practised even for high risk populations due to high costs and relative risks associated with the available diagnosis. There is no pharmacological treatment approved for this patients, whose only therapeutic option is weight loss, through lifestyle interventions.In this study, we describe data from mice provided with high-fat, high-HFCS-55 and high-fat + HFCS-55, the latter resembling the Western diet. Generally, these models result in the induction of moderate weight gain and a mild form of NAFLD. From the perspective of hepatic glycogen metabolism, these models perturb hepatic insulin actions to different degrees as well as altering the portfolio of glycogenic substrates. Therefore, in addition to altering hepatic lipid metabolism and triglyceride levels, they are expected to significantly modify hepatic glycogen synthesis fluxes.Our results show that hepatic glycogen concentration is not necessarily affected by diet composition in the context of NAFLD. High-fat feeding increased the indirect pathway, whereas HFCS-55 supplementation increased the direct pathway contribution to glycogen synthesis. Moreover, in mice under high-fat feeding, HFCS-55 supplementation prevented the increase in the indirect pathway contribution observed in mice fed high-fat diet only, instead of causing an intermediate profile. In this way, even though high-fat high-sugar diets are more efficient in promoting the development of NAFLD, it is also apparent that HFCS-55 counteract the effects of high-fat feeding on direct pathway glycogen metabolism. We have confirmed that fructose enters the gluconeogenic pathway through the trioses phosphate equilibrium, but more importantly we have demonstrated that fructose is incorporated into glycogen via the indirect pathway, while at the same time stimulating glucose usage via the direct pathway.