Relatórios de Estágio e Monografia Intitulada"Imunidade pré-existente a AAV: Estratégias para desenvolver vetores AAV com evasão imune aprimorada"

Abstract

O vírus adeno-associado (AAV) é vírus de DNA sem envelope, inicialmentedescoberto como contaminante de preparações de Adenovirus (Ad). O vírus adeno-associadorecombinante (rAAV), obtidos através de engenharia genética dos AAV, provou ser umaferramenta útil no contexto de terapia génica pois são comparativamente menos imunogénicosque outros vetores virais, possivelmente devido à sua fraca transdução de célulasapresentadoras de antigénio (APCs) e devido à sua capacidade de alcançar expressãotransgénica prolongada no tempo. No entanto o vetor viral pode induzir uma resposta imunejá que se trata de uma partícula estranha ao organismo humano e pode ser reconhecida comotal. Além disso, uma resposta de memória pode já ter sido estabelecida devido a uma préviainfeção por AAVs selvagens impedindo assim a expressão transgénica mediada pelos rAAVs jáque as cápsides de ambas as partículas são muito parecidas ou essencialmente similares.Adicionalmente, não apenas o vetor, mas também o produto do transgene, obtido a partir dogenoma viral modificado, pode também induzir uma reação imune. Em face destes problemastorna-se necessário desenvolver e aplicar novas estratégias para superar os desafiosresultantes da resposta imunitária associada à terapia génica usando vetores AAV.O vírus adeno-associado (AAV) é vírus de DNA sem envelope, inicialmentedescoberto como contaminante de preparações de Adenovirus (Ad). O vírus adeno-associadorecombinante (rAAV), obtidos através de engenharia genética dos AAV, provou ser umaferramenta útil no contexto de terapia génica pois são comparativamente menos imunogénicosque outros vetores virais, possivelmente devido à sua fraca transdução de célulasapresentadoras de antigénio (APCs) e devido à sua capacidade de alcançar expressãotransgénica prolongada no tempo. No entanto o vetor viral pode induzir uma resposta imunejá que se trata de uma partícula estranha ao organismo humano e pode ser reconhecida comotal. Além disso, uma resposta de memória pode já ter sido estabelecida devido a uma préviainfeção por AAVs selvagens impedindo assim a expressão transgénica mediada pelos rAAVs jáque as cápsides de ambas as partículas são muito parecidas ou essencialmente similares.Adicionalmente, não apenas o vetor, mas também o produto do transgene, obtido a partir dogenoma viral modificado, pode também induzir uma reação imune. Em face destes problemastorna-se necessário desenvolver e aplicar novas estratégias para superar os desafiosresultantes da resposta imunitária associada à terapia génica usando vetores AAV.

The adeno-associated viruses (AAV) is a nonenveloped DNA virus, first discovered ascontaminant of Adenovirus (Ad) preparations. Recombinant adeno-associated viruses (rAAV),obtained through genetic engineering of AAV, have proven to be useful tools in the contextof gene therapy. rAAVs are relatively less immunogenic than other viral vectors, possibly dueto its poor transduction of antigen-presenting cells (APCs) and are able to achieve long-termtransgene expression. Nonetheless, the viral vector can induce an immune response since itis still a foreign particle to the human body and therefore can be recognized as such.Furthermore, a memory immune response may have already been established due to previousnatural wild type AAV infection thus impairing rAAV mediated transgene expression since thecapsids of both particles are very alike or essentially similar. Additionally, not only the vectoritself but also the transgene product, obtained from the modified viral genome, may also inducean immune reaction. That said, it becomes necessary to develop and apply new strategies toovercome the immune challenges that arise from gene therapy using AAV vectors.The adeno-associated viruses (AAV) is a nonenveloped DNA virus, first discovered ascontaminant of Adenovirus (Ad) preparations. Recombinant adeno-associated viruses (rAAV),obtained through genetic engineering of AAV, have proven to be useful tools in the contextof gene therapy. rAAVs are relatively less immunogenic than other viral vectors, possibly dueto its poor transduction of antigen-presenting cells (APCs) and are able to achieve long-termtransgene expression. Nonetheless, the viral vector can induce an immune response since itis still a foreign particle to the human body and therefore can be recognized as such.Furthermore, a memory immune response may have already been established due to previousnatural wild type AAV infection thus impairing rAAV mediated transgene expression since thecapsids of both particles are very alike or essentially similar. Additionally, not only the vectoritself but also the transgene product, obtained from the modified viral genome, may also inducean immune reaction. That said, it becomes necessary to develop and apply new strategies toovercome the immune challenges that arise from gene therapy using AAV vectors.