Nanococristais Farmacêuticos: Síntese, Caracterização e Otimização de Processos

Abstract

Este trabalho tem por objetivo a investigação da síntese e caracterização de nanococristais farmacêuticos, formas sólidas que, combinando o aumento da solubilidade e da velocidade de dissolução que se associa à formação de cocristais e à redução do tamanho de partículas, têm potencial para promover o aumento da absorção gastrointestinal e, consequentemente, o aumento da biodisponibilidade oral dos APIs. Os cocristais de (S)-naproxeno e nicotinamida (2:1) e de (RS)-ibuprofeno com o mesmo coformador (1:1) ((S)NPX-NIC e (RS)IBU-NIC) foram usados como modelos neste estudo. Ambos os compostos ativos são anti-inflamatórios não esteróides que se inserem na Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, apresentando elevada permeabilidade gastrointestinal e baixa solubilidade aquosa.Foram investigadas três metodologias de síntese de nanococristais, na área da mecanoquímica, testadas para a formação de nanocristais: moagem em moinho de bolas, sonoquímica e homogeneização mecânica. Estas inserem-se num conjunto de métodos denominados “top-down”, nos quais se parte de cristais de grandes dimensões e se procura a redução do seu tamanho, neste caso, através da exposição a forças de cisalhamento. No caso do moinho de bolas, os cocristais foram também gerados in situ.Os estudos realizados permitem identificar a natureza dos compostos em estudo, a natureza e concentração dos estabilizadores e, no caso das nanossuspensões, a escolha do meio de dispersão, como principais desafios na síntese de nanococristais. A estabilização dos nanococristais, alvo de grande atenção ao longo do trabalho, é uma questão que merece especial destaque. Os resultados obtidos indicam a falta de eficácia de ultrassons e da homogeneização mecânica na formação de nanococristais, provavelmente devido a forças com energia insuficiente para o processo “top-down”, verificando-se o mesmo com o acoplamento das duas técnicas. A moagem em moinho de bolas revelou-se uma técnica de eleição devido à sua versatilidade, promovendo a produção de nanococristais in situ e de nanossuspensões, através da aplicação de moagem assistida por líquido (LAG) e de moagem em suspensão. A otimização das técnicas permitiu definir uma mistura de surfactantes constituída por Span 85 e Tween 85 como ideal para a estabilização de nanococristais de (S)NPX-NIC.Todos os sólidos trabalhados durante este projeto foram caracterizados através de técnicas complementares: espectroscopia por reflectância total atenuada no infravermelho com transformada de Fourier (ATR-FTIR), calorimetria diferencial de varrimento (DSC) e difração de raios-X de pó (XRPD). O tamanho de partículas foi determinado com recurso a microscopia eletrónica de varrimento (SEM/FESEM) e difração com laser (LD).Estudos suplementares levaram à obtenção de novos cocristais de (RS)-naproxeno com isonicotinamida e com picolinamida, ambos com estequiometria (1:1), por LAG. Devido às suas características, estes cocristais são excelentes candidatos à aplicação das técnicas testadas para a obtenção de nanococristais, de forma a comprovar a sua eficácia.

The present work aims at the synthesis and characterization of pharmaceutical nanococrystals, solid forms that can, potentially, increase solubility and dissolution rate of drugs, improving their gastrointestinal permeability and, consequently, their oral bioavailability, through the conjunction of cocrystal formation and particle size reduction. In this work, (S)-naproxen with nicotinamide (2:1) and (RS)-ibuprofen with nicotinamide (1:1), ((S)NPX-NIC and (RS)IBU-NIC) were used as cocrystal models. These active compounds are non-steroidal anti-inflammatory drugs, belonging to Class II of Biopharmaceutical System Classification, with high gastrointestinal permeability and low aqueous solubility. For this study, three mechanochemical methods were studied: ball milling, sonochemistry and mechanical homogenization, which integrate a group of top-down pathways for particle size reduction, inducing it by exposing large crystals to shearing forces. In the ball milling case, in situ cocrystal formation was also carried out.Results identify the compound and stabilizer nature, stabilizer concentration and, for nanosuspensions, the dispersion media choice, as major challenges for the synthesis of nanococrystals, highlighting nanococrystal stabilization as the main obstacle. Investigation results show the lack of efficiency of sonochemistry and mechanical homogenization methods for particle size reduction, probably, due to the generation of lower energy forces then needed for top-down techniques. Furthermore, the coupling of bout techniques didn’t show any improvements. Contrariwise, ball milling pathways proved to be a method of choice, revealing versatility with the in situ synthesis of nanococrystals and the formulation of nanosuspensions, by liquid assisted grinding (LAG) and wet milling. Through technique optimization, a mixture of surfactants consisting of Span 85 and Tween 85 was defined as ideal for (S)NPX-NIC nanococrystals stabilization.All the solid forms were characterized by Attenuated Total Reflectance – Fourier Transform Infrared Spectroscopy (ATR-FTIR), Differential Scanning Calorimetry (DSC) and X-ray Powder Diffraction (XRPD). Particle size was determined by electronic microscopy (SEM/FESEM) and Laser Diffraction (LD). Supplementary studies on (RS)-naproxen cocrystals were also carried out, leading to the synthesis of new (RS)-naproxen cocrystals with isonicotinamide and picolinamide, both with stoichiometry (1:1), through LAG application. Due to its characteristics, these cocrystals are excellent candidates for particle reduction essays, providing more information about the efficiency of the new developed methods.