Direct oral anticoagulants: a therapeutic adherence study and the thrombin generation assay

Abstract

Introdução: O uso dos Anticoagulantes Orais Diretos (DOAC) tem vindo a aumentar, principalmente devido às suas doses terapêuticas fixas e necessidade limitada de monitorização, assim como ao seu perfil farmacocinético. O Teste de Geração de Trombina (TGA) é um instrumento promissor para a monitorização de doentes sob terapêutica com DOAC, para além do ensaio cromogénico da ecarina (ECA-II) usado para o dabigatrano e o ensaio cromogénico anti fator Xa para o rivaroxabano, apixabano e edoxabano, cujas eficácias já estão bem documentadas. Objetivos: O nosso objetivo é aferir a taxa de adesão à terapêutica dos doentes sob tratamento com DOAC e avaliar se existe uma correlação entre a adesão à medicação e os parâmetros do TGA e concentrações de DOAC.Métodos: Este estudo transversal incluiu 20 doentes seniores sob tratamento com DOAC para a Fibrilhação Auricular (FA) e profilaxia de Embolia Pulmonar (PE). Os doentes completaram o Questionário Simplificado de Adesão à Terapêutica (SMAQ) para aferir a sua adesão à medicação. A concentração de DOAC foi medida através do STA-ECA-II e o STA-Liquid Anti-Xa. Os parâmetros do TGA foram também medidos através do ST Genesia analyzer. Foi estudada a correlação entre: parâmetros do TGA e concentrações de DOAC; concentrações de DOAC e resultados do SMAQ; resultados do SMAQ e parâmetros do TGA. Foi também estudado se existiam preditores de adesão à medicação.Resultados: A média de idades foi de 75,5 7,4 anos; 60% eram do sexo feminino. Três quartos (n=15) dos doentes estavam polimedicados. A maioria dos doentes estava medicado com apixabano (n=12, 60%), enquanto que 4 estavam sob edoxabano, 2 sob rivaroxabano e 2 sob dabigatrano. Todos os doentes estavam medicados com doses apropriadas de DOAC de acordo com critérios clínicos. No que refere à adesão à terapêutica, foi identificada uma taxa de adesão de 40% (n=8). Não foram reconhecidos preditores de baixa adesão. Apesar de todos os parâmetros do TGA estarem significativamente correlacionados com as concentrações de DOAC, o pico de altura da trombina (HP) mostrou ter a melhor correlação (r=-0,742, p<0,001). O potencial endógeno da trombina (ETP) também estava fortemente correlacionado com os níveis plasmáticos de DOAC (r=-0,649, p=0,002) o que pode representar a variável de risco hemorrágico para cada doente, tendo em conta que estudos prévios mostraram que o ETP está fortemente associado a risco de hemorragias. Relativamente ao SMAQ, pontuações elevadas (baixa adesão) correlacionaram-se com um ETP elevado (r2=0,460, p=0,04). Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa nas médias das concentrações plasmáticas deDOAC entre os grupos não-aderente (x=97,2500 ng/ml) e aderente (x=130,8750 ng/ml) à medicação (p=0,985).Conclusão: Os nossos resultados apoiam o conceito de que os parâmetros do TGA são potencialmente úteis para monitorizar o tratamento com DOAC e a adesão à terapêutica anticoagulante. Contudo, são necessários estudos futuros que combinem dados clínicos com o TGA para implementar o uso do mesmo como rotina na prática clínica laboratorial. A adesão aos DOAC é um problema sisudo que requer estratégias incisivas de melhoria da adesão assim como um tratamento personalizado às necessidades e preferências dos doentes.

Introduction: The use of direct oral anticoagulants (DOAC) is increasing, mainly due to their fixed therapeutic doses and limited monitoring requirements as well as their pharmacokinetic profile. The thrombin generation assay (TGA) is a promising tool to monitor patients on DOAC treatment, besides the ecarin chromogenic assay (ECA-II) for dabigatran and the chromogenic antifactor-Xa assay for rivaroxaban, apixaban and edoxaban which efficacy is already well known.Aims: We aimed to assess the rate of medication adherence of patients on undergoing treatment with DOAC and evaluate whether there is a correlation between medication adherence and TGA parameters and DOAC concentrations.Methods: This cross-sectional study included 20 senior patients on DOAC treatment for atrial fibrillation (AF) and pulmonary embolism (PE) prophylaxis. Patients completed the Simplified Medication Adherence Questionnaire (SMAQ) for assessing adherence to medication. DOAC concentrations were measured using STA -ECA-II and STA-Liquid AntiXa. TGA parameters were also measured using ST Genesia analyzer. It was studied the correlation between: TGA parameters and DOAC concentrations, DOAC concentrations and SMAQ results, SMAQ results and TGA parameters. It was also tested if there were any predictors of greater adherence to medication.Results: The mean age was 75.5+7.4 years; 60% were female and three quarters (n=15) of patients were polymedicated. The majority of the patients were taking apixaban (n=12, 60%),while 4 patients were on edoxaban, 2 on rivaroxaban and 2 on dabigatran. All patients were on appropriate DOAC doses according to clinical criteria. Regarding the adherence to medication, it was identified a rate of adherence of 40% (n=8). There were not recognized predictors of low adherence. Although all the TGA parameters were significantly correlated with DOAC concentrations, thrombin height peak (HP) showed the best correlation (r=-0.742,p<0.001). Endogenous thrombin potential (ETP) was also strongly correlated with DOAC levels (r=-0.649, p=0.002) which may represent the variable haemorrhagic risk in each patient, taking into account that previous studies have shown that ETP is strongly associated with bleeding risk. Regarding the SMAQ, higher scores (low adherence) were moderately correlated with higher ETP (r2 =0.460, p=0.04). No statistically difference was found in the mean of plasmatic concentrations of DOAC between the non-adherent group (x=97.25ng/ml) and the adherent one (x=130.87 ng/ml) (p=0.985).Conclusion: Our findings support the concept that TGA parameters are potentially useful for monitoring treatment with DOAC and adherence to anticoagulation treatment. Howsoever, future studies combining clinical data with TGA are needed to implement the use of TGA as routine in the clinical laboratory. Adherence to DOAC is a concerning problem that requires incisive adherence-improving strategies and personalized treatment to patient’s needs and preferences.