Susceptibility to antituberculosis drugs-induced hepatotoxicity: a multivariate model

Abstract

Tuberculosis remains a pressing public health problem at a global scale, due to its incidence, morbidity and mortality. Drug-induced liver injury (DILI) is one of the most feared side effects associated with antituberculosis treatment, INH being frequently implicated. DILI is a multifactorial phenotype, influenced by the interaction of both genetic and non-genetic factors. The present study aimed to identify clinical and genetic variables associated with susceptibility to antituberculosis drugs-induced hepatotoxicity in patients with pulmonary tuberculosis. Clinical variables analyzed included age, gender, weight, smoking habits and presence of chronic diseases. Variants of four candidate genes, NAT2 (INH-metabolism), ABCB11 (bile-salts transport), IL6 (immunoinflammation and liver regeneration) and NBAS (liver failure) were assessed. The population sample included a total of 217 Caucasian patients with pulmonary tuberculosis, of whom 96 developed hepatotoxicity. Three grades of hepatotoxicity were considered: grade 1 (mild, 45 patients), grade 2 (DILI, 46 patients) and grade 3 (need for liver transplant or death, 5 patients). A logistic multivariate regression analysis was used to identify risk variables. Hardy-Weinberg equilibrium was tested by a chi-squared test.Age ≥ 60 years old (OR: 2.93; 95% CI: 1.58 – 5.43; p = 0.001) was found to be associatedwith an increased risk of hepatotoxic events in the global group with hepatotoxicity, as well as in subgroups comprising only females, males, grade 1 or grade 2 hepatitis. Female gender (OR: 2.16; 95% CI: 1.16 – 4.03; p = 0.015) and slow acetylator genotype (OR: 1.82; 95% CI: 1.02 – 3.27; p = 0.044) were also identified as predictors of hepatotoxicity. The model explains 15% of susceptibility to liver injury. For grade 1 hepatitis, the correlation between slow acetylator genotype and hepatotoxicity was also observed in the subgroup of females < 60 year old, but not in males’ subgroup. For males with grade 1 hepatitis, the presence of the CC genotype of rs2287622 variant in ABCB11 gene was associated with increased risk only for men > 60 years old (OR: 7.39; 95% CI: 1.33 – 41.04; p = 0.022). For grade 2 hepatitis, only older age and female gender were identified as risk factors.In conclusion, antituberculosis drugs-induced hepatotoxicity is a complex phenotype, difficult to predict, for which age, female gender and variants of NAT2 and ABCB11 genes, have a modest contribution. Until the mechanisms involved are revealed, a close clinical and analytical monitoring and eventually, an INH dosage adapted to the acetylator status, are the only disposable preventive measures.

A tuberculose continua a ser um importante problema de saúde pública à escala global,devido à sua incidência, morbidade e mortalidade. A hepatite induzida por drogas (DILI) é um dos efeitos secundários mais temidos associados aos fármacos antituberculosos,estando a isoniazida (INH) frequentemente envolvida. A DILI é um fenótipo multifatorial,influenciado pela interação de fatores genéticos e não genéticos, sendo difícil identificar um perfil de suscetibilidade.O presente estudo teve como objetivo identificar variáveis clínicas e genéticas associadas à suscetibilidade à hepatotoxicidade induzida por fármacos antituberculosos em pacientes com tuberculose pulmonar. As variáveis clínicas analisadas incluíram idade, sexo, peso, tabagismo e presença de doenças crónicas. Caracterizaram-se variantes de quatro genes candidatos, NAT2 (metabolismo da INH), ABCB11 (transporte de sais biliares), IL6 (imunoinflamação e regeneração hepática) e NBAS (insuficiência hepática). A amostra populacional incluiu 217 pacientes com tuberculose pulmonar, 96 dos quais desenvolveram hepatotoxicidade. Três graus de hepatotoxicidade foram considerados: grau 1 (leve, 45 pacientes), grau 2 (tóxica ou DILI, 46 pacientes) e grau 3 (necessidade de transplante hepático ou morte, 5 pacientes). Foi realizada uma regressão logística multivariada para identificar as variáveis de risco. O equilíbrio de Hardy-Weinberg foi testado pelo teste de quiquadrado.Idade ≥ 60 revelou-se um fator de risco quer quando se consideraram todos os doentes comhepatotoxicidade (OR: 2.93; 95% CI: 1.58 – 5.43; p = 0.001), quer para os subgruposincluindo apenas mulheres, homens, grau 1 ou 2 de hepatite. O sexo feminino (OR: 2.16;95% CI: 1.16 – 4.03; p = 0.015) e o genótipo de acetilador lento (OR: 1,82; 95% CI: 1,02 – 3,27; p = 0,044) também foram identificados como preditores de hepatotoxicidade. O modelo explica 15% de suscetibilidade a lesão hepática. Para a hepatite grau 1, a correlação entre genótipo de acetilador lento e hepatotoxicidade também foi observada em mulheres com menos de 60 anos de idade, mas não no grupo dos homens. Para os homens com hepatite de grau 1, a presença do genótipo CC da variante rs2287622 de gene ABCB11 associou-se a risco aumentado apenas em homens ≥ 60 anos (OR: 7.39; 95% CI: 1.33 – 41.04; p = 0.022). Para hepatite de grau 2, apenas a idade ≥ 60 anos e sexo feminino foram identificados como fatores de risco.Conclui-se que a hepatotoxicidade induzida por fármacos antituberculosos é um fenótipocomplexo, difícil de prever, para o qual a idade, sexo feminino e variáveis dos genes NAT2 e ABCB11 têm uma contribuição modesta. Até que os mecanismos envolvidos sejam desvendados, a monitorização clínica e analítica e, eventualmente, uma dosagem de INHadaptada ao genótipo de acetilação, são os únicos recursos disponíveis.