Influência da imunoinflamação na depressão: dimorfismo de género

Abstract

Introdução: A depressão é uma doença de elevada prevalência, que afeta mais mulheres que homens. Têm surgido várias explicações para estas diferenças, entre as quais se destacam o importante papel das hormonas, de fatores genéticos, de neurotransmissores e da resposta imunitária. Na literatura são escassos os estudos que expliquem o papel da imunoinflamação na diferente apresentação clínica da depressão, tendo em conta as diferenças de género. Estas diferenças poderão ser a chave para o desenvolvimento de potenciais biomarcadores e alvos para o tratamento da patologia. Objetivo: O principal objetivo do presente trabalho é apresentar uma revisão da literatura acerca das diferenças de género em termos de imunidade em geral e inflamação em particular, que poderão explicar a diferente apresentação clínica da depressão entre homens e mulheres. Materiais e métodos: Foi feita uma revisão bibliográfica tendo por base artigos considerados relevantes, publicados entre Janeiro de 2008 e Setembro de 2018, que abordassem o papel da inflamação na fisiopatologia da depressão, bem como possíveis diferenças entre géneros. Recorreu-se ainda a livros de texto. Desenvolvimento: A depressão major (DM) caracteriza-se por um estado inflamatório de baixo grau. O dimorfismo entre géneros, a nível imunoinflamatório, deve-se essencialmente às hormonas sexuais e a fatores metabólicos, que se manifestam sob a forma de diferenças nos níveis séricos de citocinas inflamatórias. Os estrogénios poderão ter um papel protetor no processo inflamatório associado à depressão e a testosterona terá um efeito imunossupressivo. Quanto às vias implicadas na inflamação, a quinurenina parece ser menor nas mulheres e a IDO (indolamina-2,3-dioxigenase) parece estar mais ativada nas mulheres, promovendo um desequilíbrio entre os TRYCATS (catabolitos resultantes da metabolização do triptofano) neuroprotetores e neurotóxicos. A obesidade está mais associada a mulheres com depressão, bem como o aumento da IL-6 (interleucina 6). Já nos homens existe uma relação mais forte entre a depressão e a PCR (proteína C reativa). Quanto à terapêutica, os anti-inflamatórios, inibidores do TNF-α (fator de necrose tumoral alfa), IECAs (inibidores da enzima de conversão da angiotensina), ARAs (antagonistas dos recetores da angiotensina) e estatinas, estão entre os tipos de fármacos que, utilizados em conjunto com os antidepressivos, permitiram obter melhores resultados terapêuticos no que se refere à remissão da sintomatologia. Relativamente a respostas à terapêutica, e independentemente do género, níveis basais elevados de IL-1β (interleucina 1 beta), MIF (macrophage migration inhibitory factor) e TNF-α predisseram uma má resposta com nortriptilina ou escitalopram; baixos níveis basais de PCR predisseram uma boa resposta ao escitalopram e elevados níveis de PCR predisseram uma melhor resposta à nortriptilina. Após um tratamento com sucesso, os níveis da IL-6 e TNF-α diminuíram. Discussão e Conclusão: Sob o ponto de vista analítico será de esperar um aumento da IL-6 nas mulheres e da PCR nos homens com depressão. Sendo a PCR um preditor de eventos cardiovasculares futuros, estes doentes terão maior risco de eventos cardiovasculares. Conclui-se ainda que existem várias classes de fármacos, que ao atuarem a nível imunoinflamatório, quando associados a antidepressivos poderão ter melhores efeitos terapêuticos no tratamento da DM e em casos de depressão resistente à terapêutica. Quanto aos biomarcadores há uma dissociação entre os biomarcadores preditores da resposta à terapêutica e os alvos. A existência de biomarcadores que predizem resposta ao tratamento, permitem uma terapêutica dirigida.

Introduction: Depression is a disease of high prevalence, which affects more women than men. Several explanations have been suggested, including the important role of hormones, genetic factors, neurotransmitters and the immune response. In the literature, there are few studies that explain the role of immunoinflammation in the different clinical presentation of depression, taking into account gender differences. These differences can be the crucial for the development of biomarkers and targets for the treatment of pathology.Objetive: The aim of this work is to present a literature review about gender differences in terms of immunity in general and inflammation in particular, which may explain the different clinical presentation of depression between men and women Matherials and methods: It was done a bibliographic review based on relevant articles, published between January 2008 and September 2018, that addressed the role of inflammation in the pathophysiology of depression, as well as possible differences between genders. Textbooks were also used.Development: Major depression (DM) is characterized by a low-grade inflammatory state. In what concerns to immunoinflammation, dimorphism between genders should be mainly hormonal and metabolic, which manifest as different serum levels of inflammatory cytokines. Estrogens may play a protective role in the inflammatory process associated to depression. Testosterone has an immunosuppressive effect. Regarding the pathways associated to inflammation, quinurenine levels appear to be low in women as well as IDO (indolamina-2,3-dioxigenase) appears to be more activated, promoting an imbalance between neuroprotective and neurotoxic TRYCATS (tryptophan catabolites). Obesity is more related with women with depression, as well as with increased IL-6 (interleukin 6). In men, there is a stronger relationship between depression and CRP (C-reactive protein). Concerning to therapeutics, anti-inflammatories, TNF-α (tumor necrosis factor alpha) inhibitors, ACE (angiotensin-converting-enzyme) inhibitors, ARA (angiotensin receptor antagonist) and statins, are among the types of drugs that, together with the antidepressants, allowed better results with the treatments. Responses regarding therapy, and regardless of gender, elevated baseline levels of IL-1β (interleukin 1 beta), MIF (Macrophage migration inhibitory factor) and TNF-α predicted a bad response with nortriptyline or escitalopram; low basal levels of CRP predicted a good response to escitalopram and high CRP levels predicted a better response to nortriptyline. After successful treatment, levels of IL-6 and TNF-α decreased.Discussion and Conclusions: In terms of analytical assessments, it is expected an increase of IL-6 in women and CRP in men with depression. Since CRP is a predictor of future cardiovascular events, these patients will be at increased risk for cardiovascular events. It is also concluded that there are several classes of drugs acting on immunoinflammation that may improve therapeutic effects in the treatment of DM and in cases of treatment-resistant depression, when associated with antidepressants. As for the biomarkers, there is a dissociation between the predictive biomarkers of the response to therapy and the targets. The existence of biomarkers that predict the response to treatment, allows a therapy orientated to the patient.