Imunoterapia ativadora do sistema imune no tratamento do Mieloma Múltiplo

Abstract

Introdução: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica maligna caracterizada pela proliferação clonal de plasmócitos na medula óssea. Atualmente representa 1% de todos os casos diagnosticados de cancro e tem uma incidência anual de 2,1 novos casos por 100 000 indivíduos, valor que tende a aumentar com o envelhecimento da população. Apesar dos avanços no tratamento do MM, este permanece uma doença incurável em que os doentes nem sempre respondem eficazmente ao tratamento standard. A intensa investigação feita na última década para esclarecer a fisiopatologia do MM permitiu o desenvolvimento de abordagens terapêuticas inovadoras que procuram reverter a imunossupressão provocada pelo tumor. Neste trabalho, será feita uma breve revisão da fisiopatologia do MM com vista à apresentação do potencial papel da imunoterapia ativadora do sistema imune, particularmente das células T quiméricas (células CAR T) e das vacinas tumorais.Métodos: Para a escrita desta revisão, foi realizada uma pesquisa na literatura em dezembro de 2018 nas bases de dados Pubmed e ISI Web Of Science, usando a terminologia MeSH ou equivalente. Os resultados foram filtrados para a língua inglesa e para publicações realizadas nos últimos dez anos, sendo excluídos os case reports.Resultados: O MM resulta da acumulação de várias alterações moleculares nos plasmócitos e no microambiente, entre as quais mutações genéticas e alterações epigenéticas, que contribuem para o desenvolvimento de diferentes mecanismos de resistência à apoptose e às estratégias terapêuticas atuais. Os avanços no conhecimento do microambiente tumoral permitiram definir novos alvos terapêuticos, mais específicos, e decisivos na progressão da doença. Estes podem ser reconhecidos por células CAR T que, ao serem infundidas, irão conduzir à destruição celular seletiva. Estudos pré-clínicos e clínicos têm mostrado resultados muito interessantes, sendo o BCMA, o CD19, o CD138 e as cadeias leves kappa os antigénios tumorais mais testados. No entanto, têm sido descritos efeitos secundários importantes como a síndrome de libertação de citocinas, a síndrome de encefalopatia e a linfohistiocitose hemofagocítica. Os antigénios tumorais podem também ser administrados sob a forma de vacinas pépticas ou com células dendríticas ativadas para que o sistema imunitário readquira a capacidade de os reconhecer como estranhos. Apesar dos bons resultados em estudos pré-clínicos, os ensaios clínicos com vacinas não revelaram resultados tão promissores.Conclusão: A imunoterapia ativadora do sistema imune constitui uma abordagem promissora no tratamento do MM, tanto pelo uso de vacinas em doentes com risco de progressão para MM como das células CAR T no tratamento da doença refratária ou recidivante. No entanto, mais estudos são necessários para comprovar o seu benefício efetivo face à terapêutica atual.

Introduction: Multiple myeloma (MM) is a malignant hematologic neoplasia characterized by clonal proliferation of plasma cells in the bone marrow. Actually, it represents 1% of all diagnosed cases of cancer and it has an annual incidence of 2.1 new cases per 100,000 people and it tends to increase due to the aging of the population. Despite recent advances in the treatment of MM, it remains an incurable disease in which patients not always respond to the standard therapy. Research in the last ten years has focused on clarify MM pathophysiology in order to enable development of innovative therapeutic approaches to revert the tumor induced-immunosuppression. The aim of this review is to highlight some aspects of MM pathophysiology in order to describe the potential role of activating immunotherapy, particularly chimeric T cells (CAR T cells) and cancer vaccines.Methods: In order to write this review, it was performed a literature search during December 2018 in Pubmed and ISI Web Of Science, using MeSH terms or equivalent terminology. Results were narrowed to English language and date of publication in the last ten years and case reports were excluded.Results: MM arises from a sequence of multiple molecular changes in plasma cells and tumor microenvironment, whose accumulation of genetic mutations and epigenetic alterations contributes to the development of different resistance mechanisms to apoptosis and to actual therapeutic strategies. Advances in the understanding of tumor microenvironment have allowed to find more specific therapeutic targets. Recognition of these targets by CAR T cells leads to subsequent selective destruction of tumor cells. Preclinical and clinical studies have reported interesting results, specifically using BCMA, CD19, CD138 and kappa light chains as tumor antigens. However, important adverse events have been reported such as cytokine release syndrome, CAR T cells-related encephalopathy syndrome and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Tumor antigens can also be administered to patients as peptide or activated dendritic cells-containing vaccines in order to re-educate the immune system to recognize them as non-self. Promising results were found in preclinical trials using cancer vaccines. However, their effectiveness was not confirmed in further clinical trials.Conclusion: Activating immunotherapy is a promising approach for the treatment of MM. Both cancer vaccines and CAR T cells have shown potential to treat patients with high risk of progression to MM or with relapse or refractory disease, respectively. However, more studies are needed to prove their effective benefit compared to standard therapy.