The Potential of Chronotherapy in Rheumatoid Arthritis

Abstract

A artrite reumatoide (AR) é uma doença crónica autoimune que afeta articulações, músculos e tendões, e para a qual ainda não foi descoberta uma cura. Sucintamente, dois processos podem ser identificados como estando na base da fisiopatologia da AR: a resposta autoimune e a inflamação, os quais contribuem, em última instância, para a destruição articular e óssea.A desregulação circadiana tem sido amplamente associada com a doença, onde os pacientes sofrem uma exacerbação circadiana nos seus sintomas, com rigidez, dor nas articulações e incapacidade funcional mais proeminentes no início da manhã e diminuindo ao longo do dia. Estas flutuações diárias na sintomatologia estão correlacionadas com uma disrupção na regulação circadiana de processos imunes, neuroendócrinos e inflamatórios. Consequentemente, os pacientes apresentam um aumento noturno nos níveis de hormonas pró-inflamatórias (melatonina) e citocinas e uma insuficiente produção noturna de cortisol anti-inflamatório para contrariar a cascata inflamatória da doença. Neste sentido, a sincronização da administração de fármacos com os ritmos circadianos da AR, designada cronoterapia, está a surgir como uma abordagem viável para aumentar a eficácia do tratamento e diminuir a toxicidade relacionada com o mesmo.Deste modo, esta revisão apresenta alguns aspetos acerca da fisiopatologia da AR, da cronobiologia da doença e do valor da abordagem cronoterapêutica no seu tratamento, assim como um conjunto de evidências que suportam o potencial dos regimes de cronoterapia para as principais classes de fármacos usadas na gestão farmacológica da doença (GC, DMARDs e NSAIDs).

Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease that affects joints, muscles and tendons, and for which a cure has not yet been discovered. Briefly, two major processes can be identified as being on the basis of RA pathophysiology: autoimmune response and inflammation, both contributing, in last instance, to cartilage and bone destruction. Circadian dysregulation has been broadly associated with this disease, where patients usually suffer from circadian exacerbations in their symptoms, with increased stiffness, joint pain and functional disability being more prominent in the early morning and diminishing over the course of the day. These daily fluctuations in symptomatology are correlated with the disruption of circadian regulation of immune, neuroendocrine and inflammatory processes. Therefore, patients present increased nocturnal levels of proinflammatory hormones (i.e. melatonin) and cytokines and insufficient night production of anti-inflammatory cortisol to counteract the disease inflammatory cascade. In this line, the synchronization of drug administration with the circadian rhythms of RA, called chronotherapy, is emerging as a feasible approach to enhance treatment efficacy and diminish treatment-related toxicity.Hence, this review presents some insights in RA pathophysiology, the chronobiological rhythms of the disease and the value of the chronotherapeutic approach in its treatment, as well as a body of evidence supporting the potential of chronotherapy regimens for the main classes of drugs used in the pharmacological management of the disease (GC, DMARDs and NSAIDs).