To explore the use of a BH3-mimetic (ABT-737) as a chemosensitizer of osteosarcoma cells to doxorubicin.

Abstract

O osteossarcoma é a neoplasia óssea pediátrica mais comum. É um tumor heterogéneo com uma hierarquia complexa caracterizada pela sua instabilidade genética. A sua elevada recorrência e resistência à quimioterapia convencional são a principal preocupação no que toca ao tratamento do osteossarcoma. O estudo de novas abordagens terapêuticas é importante para superar a resistência e a toxicidade induzidas por pela quimioterapia.A resistência à terapia pode ocorrer por vários mecanismos, incluindo a resistência à apoptose. O equilíbrio entre as proteínas pró e anti-apoptóticas da família das Bcl-2 desempenha um papel importante na regulação da apoptose e, normalmente, está alterado nas células cancerígenas, resultando num importante mecanismo de resistência. Os fármacos miméticos do BH3 são uma nova classe de medicamentos que induzem a apoptose, bloqueando as proteínas anti-apoptóticas. Neste estudo, avaliamos o efeito de um BH3-mimetico ABT-737 na sensibilização de células de osteossarcoma à apoptose induzida pela doxorrubicina.As células de duas linhas celulares humanas de osteossarcoma MNNG/HOS e MG-63 foram tratadas com doxorrubicina e ABT-737 e avaliados os seus efeitos na viabilidade celular, indução de apoptose e expressão de genes relacionados com pluripotência.O ABT-737 foi efetivo em ambas as linhas celulares de osteossarcoma e potenciou os efeitos da apoptose induzida pela doxorrubicina de forma sinérgica. Embora preliminares, os nossos resultados sugerem que o co-tratamento com o ABT-737 pode ser considerado como uma nova estratégia terapêutica para ultrapassar a resistência à apoptose induzida pela doxorrubicina no osteossarcoma.

Osteosarcoma is the most common pediatric bone malignance. It a heterogeneous tumor with a complex hierarchy characterized by genetic instability. The high recurrence and resistance to conventional chemotherapy is a major concern in osteosarcoma treatment. The study of new therapeutic approaches is important in order to overcome drug-induced resistance and toxicity. Resistance to therapy can occur by several mechanisms, including resistance to apoptosis. Balance between anti and pro-apoptotic proteins from the Bcl-2 family plays an important role in the regulation of apoptosis, and its normally altered in cancer cells, resulting in an important mechanism of resistance. BH3-mimetics are a novel class of drugs that induce apoptosis by blocking the anti-apoptotic proteins, releasing the pro-apoptotic proteins for oligomerization. In this study, we evaluate the effect of a BH3-mimetic ABT-737 on sensitizing osteosarcoma cells to doxorubicin-induced apoptosis. Cells from two human osteosarcoma cell lines MNNG/HOS and MG-63 were treated with doxorubicin and ABT-737 and evaluated its effects on cell viability, apoptosis induction and expression of pluripotency related genes. ABT-737 was effective against both osteosarcoma cell lines and potentiated the effects of doxorubicin-induced apoptosis through a synergic manner.Although preliminary, our data suggest that co-treatment with ABT-737 can be considered as a new therapeutic strategy for overcoming resistance to doxorubicin-induced apoptosis in osteosarcoma.