Conexina 43 no cancro da mama: papel fisiopatológico e potencial terapêutico

Abstract

Connexins are proteins with functions of adhesion and intercellular communication, withrelevant roles in development, differentiation and homeostasis of the various tissues invertebrates. Of the 21 family members of the human connexin, subtype 43 (Cx43) is the mostwidely expressed. Connexins have been described as having a role in the pathogenesis ofbreast cancer, which worldwide is the most common affecting females, and their incidenceand mortality rates are expected to increase significantly in the coming years. Primary tumorprogression is usually accompanied by connexin downregulation, with subsequent loss ofjunctional intercellular communication. In the advanced stages of cancer, connexinupregulation helps tumor cells to invade and interact with endothelial cells, and to extravasateto distant tissues. Due to its differential interaction with the tumor microenvironment, Cx43can act as a tumor suppressor in the early stages, and also function as tumor enhancer atadvanced stages of breast cancer. Due to the differential functions and levels of expression ofconnexins at various stages of breast tumorigenesis, targeting Cx43 in order to up-regulate orrestore its ability to localize at the gap junction, could be a potential therapeutic strategy toprevent tumor progression, remaining as cells in more differentiated states. It is therefore necessary to further clarify the pathophysiological role of Connexins, and in particular of Connexin 43, in order to assess its true potential as a therapeutic target at different stages of breast cancer.

As conexinas são proteínas com funções de adesão e comunicação intercelular, com papéis relevantes no desenvolvimento, diferenciação e homeostase dos vários tecidos em vertebrados. Dos 21 membros da família da conexina humana, o subtipo 43 (Cx43) é o mais amplamente expresso. As conexinas têm sido descritas como tendo um papel na patogénese do cancro de mama que em todo o mundo, é o mais comum a afetar o sexo feminino, devendo as suas taxas de incidência e mortalidade aumentar significativamente nos próximos anos. A progressão do tumor primário é geralmente acompanhada de uma sub-expressão de conexinas, com subsequente perda da comunicação intercelular juncional. Nos estádios avançados do cancro, as conexinas são sobre-reguladas, ajudando as células tumorais a interagir com as células endoteliais e assim a extravasar e invadir tecidos distantes. Devido à sua interação diferencial com o microambiente tumoral, a Cx43 pode atuar como supressor tumoral no crescimento precoce do cancro de mama e também funcionar como potenciador tumoral em estádios avançados. Devido à expressão diferencial e às funções das conexinas nos vários estádios da carcinogénese da mama, a sobre-expressão da Cx43 ou o restauro da sua capacidade de se localizar nas junções gap, poderá ser uma potencial estratégia terapêutica para impedir a progressão do tumor, mantendo as células em estados mais diferenciados. É, assim, necessário esclarecer mais detalhadamente o papel fisiopatológico das Conexinas, e em particular da Conexina 43, de modo a avaliar o seu verdadeiro potencial como alvo terapêutico nos diferentes estádios do CM.