Assessment of the Effect of Hepatic Impairment on Pharmacokinetics

Abstract

Pharmacokinetics is usually referred to as the study of the actions of the body on a drug. It includes four major processes: absorption, distribution, metabolism and excretion. It is highly influenced by several factors, of particular interest when considering the heterogeneity of the world population. This is the reason why pharmacokinetic studies are a critical requirement during drug’s development process. Liver plays an essential role on pharmacokinetics. It is greatly involved in its major processes and it is one of the main organs responsible for the metabolism and excretion of drugs. However, liver function is diminished in some diseases which makes these patients more susceptible to drug toxicity. Choosing an appropriate dosing regimen may be particularly difficult. Furthermore, there are different levels of hepatic impairment and various enzymes involved in the metabolism and excretion of specific drugs which leads to different types of impact on pharmacokinetics. Therefore, patients with hepatic impairment are an important subgroup of the population where pharmacokinetic studies should be thoroughly performed. There are specific guidelines for the conduction of clinical trials specific for this population of patients, aiming to understand and/or quantify that impact.As the burden of liver disease in the world increases and there is a lack of markers for characterizing hepatic function regarding the prediction of drug elimination, the need for scientific development in this field rises as well.The aim of this work is to review the involvement of the liver in the whole pharmacokinetics process and to understand the consequences of liver impairment in this process and its repercussion on drug development and clinical studies. In this context, the regulatory framework of this area will be analyzed both in the perspective of the European Medicines Agency and the Food and Drug Administration.

A farmacocinética é normalmente descrita como o estudo das ações de um fármaco no organismo. Inclui quatro processos principais: absorção, distribuição, metabolism e excreção. É altamente influenciada por vários fatores, o que é particularmente interessante considerando a heterogeneidade da população mundial. Esta é a razão pela qual os estudos de farmacocinética representam uma necessidade crítica no desenvolvimento de um medicamento.O fígado tem um papel essencial na farmacocinética. Está envolvido nos seus processos mais importantes e é um dos órgãos principais responsáveis pelo metabolismo e excreção de fármacos. No entanto, a função do fígado encontra-se diminuída em algumas doenças, o que torna estes sujeitos mais suscetíveis a toxicidade medicamentosa. Escolher um regime de dose apropriado pode ser particularmente difícil. Além disso, existem vários níveis de insuficiência hepática e várias enzimas envolvidas no metabolismo e excreção de certos fármacos, o que resulta em diferentes níveis de impacto na farmacocinética. Assim, doentes com insuficiência hepática são um subgrupo importante a onde estudos farmacocinéticos devem ser conduzidos. Existem guidelines específicas para a realização deste tipo de ensaios e para esta população de doentes, cujo objetivo é compreender e/ou quantificar este impacto. Com o aumento do peso das doenças hepáticas no mundo e a falta de marcadores para a caracterização da função hepática com a capacidade de prever a eliminação de fármacos, uma necessidade de desenvolvimento científico também cresce. O objetivo deste estudo é rever o envolvimento do fígado em todo o processo da farmacocinética e compreender as consequências da insuficiência hepática no mesmo e a sua repercussão no desenvolvimento de fármacos e ensaios clínicos. Neste contexto, o enquadramento regulamentar também será analisado, tanto da perspetiva da European Medicines Agency como da Food and Drug Administration.