Neuroendocrine peptide as a novel therapeutic strategy to delay skin aging

Abstract

O aumento da esperança média de vida culminou num acentuado envelhecimento da população, o que constitui um dos maiores desafios do século XXI. O impacto do envelhecimento na aparência física, especialmente na pele, é uma preocupação preeminente das sociedades modernas.O envelhecimento da pele é um fenómeno progressivo causado por fatores intrínsecos e extrínsecos/ambientais. À medida que a pele envelhece, torna-se mais fina, enrugada e desidratada. Diversas funções da pele tornam-se comprometidas com o envelhecimento, incluindo o efeito de barreira, termorregulação, produção de suor, vigilância imunológica, cicatrização de feridas, entre outros. O cabelo é também suscetível a uma deterioração relacionada com a idade, já que a queda de cabelo ou perda de densidade, são características comuns do envelhecimento na pele. As alterações que surgem com o envelhecimento da pele estão intimamente relacionadas com o declínio dos mecanismos homeostáticos e regenerativos deste tecido, nomeadamente a autofagia, a proliferação celular e a função das células estaminais.A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é uma doença genética rara caracterizada por um processo de envelhecimento prematuro e acelerado. Consequentemente, esta doença tem sido amplamente utilizada em investigação como modelo de envelhecimento. Tal como no envelhecimento fisiológico, um dos órgãos mais afetados nesta doença é a pele.O desejo insaciável das sociedades modernas de encontrar estratégias para "voltar atrás no tempo" tem estimulado a procura de moléculas ativas que possam melhorar e/ou retardar o fenótipo de envelhecimento da pele. Nesse sentido, um péptido neuroendócrino captou o nosso interesse devido às suas propriedades benéficas, em particular, na estimulação da capacidade proliferativa das células da pele (incluindo células estaminais), adipogénese e autofagia, mecanismos que se sabem estar comprometidos com o envelhecimento. Além disso, resultados preliminares obtidos no nosso grupo demonstraram efeitos benéficos deste péptido em fibroblastos da pele provenientes de doentes de HGPS, onde este promoveu a degradação da progerina e retardou várias características de envelhecimento nas células de HGPS. Estes resultados suportam a hipótese de que este péptido neuroendócrino poderá ser uma potencial estratégia anti-envelhecimento.Deste modo, o objetivo deste trabalho foi investigar se a administração periférica deste péptido neuroendócrino poderia retardar o envelhecimento da pele num modelo animal de HGPS, os murganhos LmnaG609G/G609G.Neste estudo, foi realizada uma caracterização mais detalhada das alterações da pele neste modelo animal. Os murganhos LmnaG609G/G609G apresentaram uma diminuição significativa na espessura da pele, particularmente na hipoderme, em comparação com animais controlo. Os murganhos LmnaG609G/G609G tratados com este péptido neuroendócrino desenvolveram um aumento na espessura da derme e da epiderme quando comparados com murganhos não tratados. Estes animais apresentaram um aumento significativo na espessura da hipoderme, sendo este efeito mais pronunciado nos machos. Os murganhos LmnaG609G/G609G também apresentaram uma redução no conteúdo de colágeno da derme. No entanto, murganhos LmnaG609G/G609G tratados com este péptido mostraram um aumento na deposição de colagénio, sugerindo que este tratamento poderá promover a síntese de colágeno ou a sua remodelação neste modelo animal. A nível molecular, o tratamento com este péptido parece estimular a autofagia, proliferação celular e adipogénese nas células da pele de murganhos LmnaG609G/G609G.Em suma, estes resultados sugerem que o tratamento com este péptido neuroendócrino tem o potencial de reverter algumas características do envelhecimento da pele. Este péptido neuroendócrino poderá constituir uma estratégia promissora para retardar o fenótipo de envelhecimento da pele, no entanto, estudos adicionais serão necessários para elucidar os mecanismos que estão na base das propriedades anti-envelhecimento desta molécula.

The extension of life expectancy culminated in a worldwide populational aging phenomenon, which constitutes one of the major challenges of the 21th century. The impact of aging in physical appearance, especially on skin, constitutes a preeminent concern in modern societies.Skin aging is a progressive phenomenon caused by intrinsic and extrinsic/environmental factors. As skin ages it becomes thin, wrinkled and dry. A general compromise in several functions of the skin occurs, including impairments in barrier effect, thermoregulation, sweat and sebum production, immune surveillance, wound healing, among others. Hair is also susceptible to age-related deterioration, since hair thinning and hair loss are also common features of skin aging. These alterations that arise with aging are closely related with a decline in this tissue homeostatic and regenerative mechanisms such as autophagy, cell proliferation and stem cells function.Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a rare genetic disease characterized by a premature and accelerated aging process. Consequently, it has been extensively used in research as a model of aging. Like in physiological aging, one of the most affected organs of this disease is the skin.The insatiable desire of modern societies to find strategies to “turn back the time” has been boosting the search for active molecules that can ameliorate and delay the skin aging phenotype. In this sense, a neuroendocrine peptide captured our interest due to its beneficial properties, namely to stimulate cells proliferative capacity (including stem cells), adipogenicity, and autophagy, mechanisms that are known to be compromised with aging. Additionally, previous work from our group demonstrated the effects of this peptide in dermal fibroblasts obtained from HGPS patients, where it promoted progerin clearance and delayed several hallmarks of cellular aging in HGPS cells. These results support the hypothesis that this neuroendocrine peptide may be a potential anti-aging strategy.Therefore, the aim of this study was to investigate whether peripheral administration of this neuroendocrine peptide could delay skin aging in a HGPS mouse model, the LmnaG609G/G609G mice.In this study, a more detailed characterization of the skin alterations in this HGPS mouse model was performed. LmnaG609G/G609G mice showed a significant decrease in skin thickness, especially in the subcutaneous fat layer, when compared to wild-type mice. LmnaG609G/G609G mice treated with the neuroendocrine peptide showed an increase in dermis and epidermis thickness when compared to non-treated mice. These mice also exhibited a significant increase in hypodermis thickness, being this effect more pronounced in males. LmnaG609G/G609G mice also presented a reduction in collagen content. Neuroendocrine-treated LmnaG609G/G609G mice however, showed increased collagen deposition, suggesting that this treatment may increase collagen synthesis or remodelling in these mice. At a molecular level, the results suggest that the treatment with this peptide enhanced autophagy, cell proliferation and adiposity in the skin of LmnaG609G/G609G mice. Altogether, our results show that the treatment with this neuroendocrine peptide reverted some hallmarks of skin aging in the HGPS mouse model. This neuroendocrine peptide may constitute a promising strategy to delay the aging phenotype of the skin. However, further research is necessary to allow a better understanding of the underlying mechanisms of the anti-aging properties of this molecule.