Síntese de Novos Esteroides Penta- e Hexacíclicos partindo de 1-Azadienos Esteroidais

Abstract

Steroids are a class of compounds that are widely distributed in nature and which exhibit a wide spectrum of biological activities. In addition to the typical high hormonal activity of steroids, they may also exhibit strong antimicrobial, anti-inflammatory and anticancer activity. Currently, structural modification of the steroid nucleus, particularly the introduction of heteroatoms or heterocycles, is a strategy successfully used in order to modulate its biological properties.The Organic Chemistry research group of the University of Coimbra conducted a study that led to the development of a new diastereoselective methodology to chiral penta- and hexacyclic steroids through an annulation mechanism of steroidal N-sulfonyl-1-azadiene with a range of ketones in the presence of catalytic pyrrolidine. In this way, we set out to explore this new synthetic route of obtaining new chiral penta- and hexacyclic steroids by extending to new steroid substrates and a wide range of carbonyl compounds, including aldehydes.The first chapter of this dissertation describes some relevant examples of the literature that highlight the chemical and biological properties of steroids. The synthesis of penta- and hexacyclic steroids is also described. Finally, a review of the literature underlying the hetero-Diels-Alder reaction as well as the participation of N-sulfonyl-1-azadienes in the reaction is presented.The second chapter describes the study of the reactivity of two steroidal N-sulfonyl-1-azadienes towards a range of ketones in the presence of a catalytic amount of pyrrolidine. Firstly, the reactivity of N-sulfonyl-1-azadiene derived from 16-DPA towards a range of ketones will be presented, as well as the subsequent transformation of functional groups of the products, leading to the synthesis of new hexacyclic steroids. The development of a synthetic pathway for the synthesis of a novel N-sulfonyl-1-azadiene derived from 16-dehydroprogesterone is also presented. The reaction of this derivative with a ketone in the presence of a catalytic amount of pyrrolidine originated a new chiral hexacyclic steroid.The third chapter describes the reactivity studies of the steroidal N-sulfonyl-1-azadienes derived from 16-DPA and 16-dehydroprogesterone with a range of aldehydes in the presence of pyrrolidine. Steroidal N-sulfonyl-1-azadienes were found to react with aldehydes by hetero-Diels-Alder reaction, contrary to that described for the ketone reaction. The reactivity observed allowed the synthesis of new chiral penta- and hexacyclic steroids, in a diastereoselective manner, with moderate yields.

Os esteroides são uma classe de compostos amplamente distribuídos na natureza e exibem um largo espetro de atividades biológicas. Para além da típica elevada atividade hormonal, os esteroides podem também exibir uma forte atividade antimicrobial, anti-inflamatória e anticancerígena. Atualmente, a modificação estrutural do núcleo esteroide, particularmente a introdução de heteroátomos ou heterociclos, é uma estratégia utilizada com sucesso para a modulação das suas propriedades biológicas.O grupo de Química Orgânica da Universidade de Coimbra realizou um estudo que levou ao desenvolvimento de uma nova metodologia para a síntese diastereosseletiva de esteroides quirais penta- e hexacíclicos através de um mecanismo de ciclização de um N-sulfonil-1-azadieno esteroidal com cetonas na presença de pirrolidina. Deste modo, propusemo-nos a explorar esta nova via sintética de obtenção de novos esteroides quirais penta- e hexacíclicos alargando a novos substratos esteroides e a um leque alargado de compostos carbonílicos, incluindo aldeídos.No primeiro capítulo desta dissertação são descritos alguns exemplos relevantes da literatura que evidenciam as propriedades químicas e biológicas dos esteroides. Descreve-se ainda a síntese de esteroides penta- e hexacíclicos. Por fim, é apresentada uma revisão da literatura subjacente à reação de hetero-Diels-Alder, bem como a participação de N-sulfonil-1-azadienos na reação.No segundo capítulo é descrito o estudo da reatividade de dois N-sulfonil-1-azadienos esteroidais com uma gama de cetonas na presença de quantidade catalítica de pirrolidina. Primeiramente será apresentada a reatividade do N-sulfonil-1-azadieno derivado do 16-DPA com uma gama de cetonas, bem como a posterior transformação de grupos funcionais dos produtos, o que levou à síntese de novos esteroides hexacíclicos. É ainda apresentado o desenvolvimento de uma via sintética para a síntese de um novo N-sulfonil-1-azadieno derivado da 16-desidroprogesterona. A reatividade deste derivado com uma cetona na presença de quantidade catalítica de pirrolidina deu origem a um novo esteroide hexacíclico quiral.No terceiro capítulo é descrito o estudo da reatividade dos N-sulfonil-1-azadienos esteroidais derivados do 16-DPA e da 16-desidroprogesterona com uma gama de aldeídos na presença de pirrolidina. Verificou-se que os N-sulfonil-1-azadienos esteroidais reagiram com aldeídos através de reação de hetero-Diels-Alder, contrariamente ao descrito para a reação com cetonas. A reatividade observada permitiu a síntese de novos esteroides penta- e hexacíclicos quirais de forma diastereosseletiva com rendimentos moderados.