Evaluation of antioxidant effects of mitochondria-targeted polyphenolic agents in Human Skin Fibroblasts

Abstract

A mitocôndria é o centro de vários processos celulares, incluindo o balanço redox que é fundamental para o controle de vias relacionadas com as decisões de vida ou morte celular. Apesar dos conhecidos efeitos de antioxidantes e seus resultados satisfatórios em neutralizar a prejudicial desregulação na interação de vias redox in vitro, o seu sucesso terapêutico é limitado devido a limitações farmacocinéticas. Neste sentido, foram feitos esforços para desenvolver moléculas bioativas baseadas em antioxidantes provenientes da dieta direcionados para a mitocôndria, a fim de melhorar a função mitocondrial. Os ácidos fenólicos, como os ácidos hidroxibenzóico (HBA) e hidroxicinâmico (HCA) são reguladores naturais do estado redox da célula e têm interesse farmacológico devido às suas propriedades antioxidantes intrínsecas. Neste contexto, nós previamente desenvolvemos novos agentes direcionados para as mitocôndrias, desenvolvidos a partir de HBA (MitoBENs) e HCA (MitoCINs). O objetivo do presente trabalho é investigar o mecanismo de ação do tipo hormético dos novos antioxidantes derivados dos ácidos fenólicos direcionados para as mitocôndrias.Estudamos os efeitos de MitoBENs e MitoCINs em fibroblastos humanos da derme, células que no seu ambiente natural estão constantemente sujeitas a condições adversas, além de que têm um papel essencial na síntese e manutenção da matriz extracelular.Os antioxidantes direcionados para a mitocôndria revelam dois perfis distintos. Um aumento na capacidade proliferativa e uma alteração na função mitocondrial sem comprometer a produção energética celular. As células mantiveram o equilíbrio mitocondrial entre biogênese e auto remoção através da mitofagia, além de os antioxidantes direcionados para a mitocôndria preveniram a citotoxicidade induzida pelo hidroperóxido de tert-butilo. Assim, é provável que os antioxidantes direcionados para a mitocôndria regulem positivamente o sistema de defesa antioxidante intracelular como resultado de uma resposta adaptativa das células, um processo que pode protegê-las contra eventos subsequentes de indução de estresse.Em resumo, os derivados de ácidos fenólicos ligados a moléculas transportadoras direcionadas para a mitocôndria podem estimular uma resposta ao estresse e contribuir para a proteção de células e/ou tecidos, inibindo direta ou indiretamente uma produção excessiva de ROS mitocondriais. Assim, os antioxidantes direcionados para a mitocôndria podem ser considerados candidatos putativos para melhorar a saúde mitocondrial em doenças mitocondriais primárias e / ou secundárias.

Mitochondria are the core of several cellular processes, being the redox balance fundamental to cellular life and death pathways. Despite the well-known healthy benefits of dietary antioxidants and their in vitro satisfactory results to neutralize the impaired redox network, their therapeutic success is limited due to pharmacokinetic drawbacks. In that patch, a great effort has been done to develop bioactive molecules based on polyphenolic dietary antioxidants with mitochondria-targeted properties, to improve mitochondrial function. Phenolic acids such as hydroxybenzoic (HBA) and hydroxycinnamic acids (HCA) are natural regulators of the cellular redox status and have pharmacological interest due to their intrinsic antioxidant properties. In this context, we previously developed novel mitochondria-targeted agents based on HBA (MitoBENs) and on HCA (MitoCINs). The objective of the present work is investigating the hormetic-like mechanism of action of the novel mitochondria-targeted cinnamic and gallic antioxidants.We studied the effects of MitoBENs and MitoCINs on human dermal fibroblasts, cells that in their natural environment are constantly subjected to stress, although their essential role in modulating the dermal extracellular matrix.Mitochondria-targeted antioxidants revealed two distinct profiles. An increase in proliferative capacity and an alteration in mitochondrial function without compromising the cellular energetic production was measured. The cells kept the mitochondrial balance between biogenesis and self-removal by mitophagy, in addition the mitochondria-targeted antioxidants prevented tert-butyl hydroperoxide-induced cytotoxicity. Thus, it is likely that mitochondria-targeted antioxidants up-regulated the intracellular antioxidant defence system as a result of an adaptative response of cells, a process that can protect them against subsequent stress-inducing events.In summary, phenolic acids derivatives attached to mitochondria-targeting moieties can stimulate stress responses and contribute to cells and/or tissue protection, inhibiting directly or indirectly an excessive mitochondrial ROS production. Thus, mitochondria-targeted antioxidants can be considered putative drug candidates to improve mitochondrial health in primary and/or secondary mitochondrial diseases.