Cytochrome P450 Involvement with Brain Metabolism and Neurodegenerative Diseases

Abstract

As substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos) são eliminadas através de processos de metabolismo e excreção. A sua metabolização no fígado permite que se tornem mais hidrofílicas e aptas para excreção. O sistema citocromo P450 (CYP450) é uma superfamília de enzimas responsáveis por reações de fase 1 de compostos endógenos e exógenos. São holoenzimas monooxigenases, compostas por uma apoenzima e um cofator não proteico, que atuam inserindo um átomo de oxigénio nos seus substratos. Para algumas substâncias isto é suficiente para serem excretadas, enquanto outras necessitam ainda de sofrer reações de fase 2. Estas reações são realizadas por outras enzimas através da conjugação dos metabolitos com grupos funcionais, originando metabolitos inativos. As CYP450 apresentam múltiplas isoformas, o que permite a metabolização de várias substâncias. Estas enzimas podem sofrer processos de indução, ativação e inibição, que por sua vez podem levar ao desenvolvimento de tolerâncias a fármacos, ou potenciar os seus efeitos. Para além do fígado, estas enzimas foram também detetadas noutros locais do organismo, como a barreira hematoencefálica e o cérebro, embora em concentrações menores.Estudos recentes permitiram estabelecer uma relação entre estas enzimas e ao desenvolvimento e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas. Esta monografia explora informação relativamente à presença, distribuição e regulação destas enzimas no cérebro e o seu envolvimento em doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer.

Foreign substances in our organism (xenobiotics) are eliminated through metabolic and excretory processes. Metabolism in the liver enables substances to become more hydrophilic before excretion. Cytochrome P450 (CYP450) enzymes are a superfamily responsible for phase 1 reactions in the metabolism of endogenous and exogenous compounds. These enzymes are holoenzymes, composed by an apoenzyme and a non-proteic cofactor, and are monooxygenases, meaning that they act mainly by inserting one atom of oxygen into their substrates. This is sufficient for some substrates to undergo excretion, but others may have to go through phase 2 reactions. Those reactions are carried out by other enzymes through the conjugation of metabolites with functional groups, in order to create inactive metabolites. CYP450s present multiple isoforms, allowing them to metabolize different substances. They can undergo induction, activation or inhibition through several mechanisms, which may lead to drug tolerance or enhanced pharmacological effects. In addition to the liver, these enzymes have also been found in other sites, such as the blood-brain barrier and the brain, although at much lower concentrations. Recent studies have established a relation between these enzymes and the development and/or treatment of neurodegenerative disorders. This monograph explores data relevant to CYP450 regulation, presence and distribution in the brain and also its involvement in neurodegenerative disorders such as Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease.