O papel da inflamação na disfunção endotelial associada à diabetes tipo 2: estará o tecido adiposo perivascular envolvido?

Abstract

A diabetes tipo 2 é um distúrbio metabólico multifatorial que se caracteriza por uma deficiência absoluta ou relativa da insulina associada ao fator insulino-resistência, o que conduz a complicações vasculares e a sua prevalência está a aumentar em todo o mundo. Esta patologia surge associada à obesidade e há evidências de uma relação recíproca entre a resistência à insulina e a disfunção endotelial. A função do endotélio vascular encontra-se comprometida nas doenças cardiovasculares, na obesidade e na diabetes tipo 2, o que leva à disfunção endotelial que se traduz na incapacidade do endotélio manter a homeostase vascular e é caracterizada principalmente pela biodisponibilidade insuficiente de óxido nítrico (NO).O tecido adiposo perivascular (PVAT) liberta uma grande variedade de moléculas biologicamente ativas que têm influência na vasculatura. Em condições normais, o PVAT exerce funções vasodilatadoras e anti-inflamatórias, porém, na obesidade, devido à inflamação do PVAT, caracterizada pelo desequilíbrio entre as células pró e anti-inflamatórias, há indução da secreção anormal de adipocinas e produção de espécies reativas de oxigénio (ROS).O propagermanio possui uma potente atividade moduladora imune associada a propriedades anti-inflamatórias e sabe-se que este anti-inflamatório inibe o recetor de quimiocinas C-C 2 (CCR2) e suprime a infiltração de macrófagos/monócitos. Contudo, não existe nenhum estudo a abordar as potencialidades deste composto em termos vasculares e perivasculares. Este trabalho teve como objetivo estudar o papel do tecido adiposo perivascular e a eficácia terapêutica do propagermanio na disfunção endotelial associada à diabetes tipo 2, bem como o seu impacto perivascular.Para isso foram avaliados dois modelos animais diferentes: como modelo de diabetes tipo 2, ratos machos Goto-Kakizaki (GK) e como modelo controlo, ratos machos saudáveis Wistar (W). Os ratos GK foram divididos em quatro grupos de estudo: grupo controlo (GK C0); grupo controlo tratado com 50 mg/kg de propagermanio (GK CT); grupo de animais alimentados com uma dieta rica constituída por 50 Kcal % de gordura (GK H0) e ainda um grupo de animais alimentados com uma dieta rica em gordura e tratado com 50mg/kg de propagermanio (GK HT). O propagermanio foi administrado por via oral, durante 3 meses. Foram avaliados diversos parâmetros in vivo como o peso corporal, o comprimento nasoanal (para o cálculo do Índice de Lee), o perfil lipídico (níveis sistémicos de colesterol total e triglicerídeos), os níveis de glicose em jejum, a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina (através de provas de tolerância à glicose e à insulina, respetivamente). Ao nível vascular foi estudado ex vivo o relaxamento dependente e independente do endotélio e a contração do endotélio em resposta à endotelina-1. Por fim, foram calculados os níveis de hemoglobina A1c.Verificámos que a administração do propagermanio, por via oral, não interferiu no peso dos animais e não alterou o índice de Lee, no entanto, melhorou os níveis da glicose em jejum e a resistência à insulina, não alterou os níveis de colesterol total e triglicerídeos, não teve um efeito significativo na prova de tolerância à glicose intraperitoneal, melhorou a sensibilidade à insulina e a disfunção endotelial e recuperou o efeito anti-contrátil do tecido adiposo perivascular.A presença do propagermanio melhorou a disfunção endotelial e recuperou o fenótipo vasodilatador do tecido adiposo perivascular muito provavelmente devido à sua ação anti-inflamatória. Assim, o tecido adiposo perivascular está envolvido na regulação da função endotelial e surge como um potencial alvo terapêutico para a disfunção vascular relacionada com a diabetes tipo 2.

Type 2 diabetes is a multifactorial metabolic disorder characterized by an absolute or relative insulin deficiency associated with insulin resistance factor, leading to vascular complications and its prevalence is increasing worldwide. This pathology is associated with obesity and there is evidence of a reciprocal relationship between insulin resistance and endothelial dysfunction. Vascular endothelial function is compromised in cardiovascular diseases, obesity and type 2 diabetes, leading to endothelial dysfunction resulting in the inability of the endothelium to maintain vascular homeostasis and is mainly characterized by insufficient bioavailability of nitric oxide (NO).Perivascular adipose tissue (PVAT) releases a wide variety of biologically active molecules that have influence on the vasculature. In normal conditions, PVAT exerts vasodilatory and anti-inflammatory functions, but in obesity due to inflammation of PVAT, characterized by imbalance between pro and anti-inflammatory cells, there is induction of abnormal adipokine secretion and reactive oxygen species (ROS) production.Propagermanium has potent immune modulating activity associated with anti-inflammatory properties and it is known that this anti-inflammatory inhibits the C-C 2 chemokine receptor (CCR2) and suppresses macrophage/monocyte infiltration. However, there is no study addressing the potential of this compound at vascular and perivascular level. This work aimed to study the role of perivascular adipose tissue, the therapeutic efficacy of propagermanium in endothelial dysfunction associated with type 2 diabetes and its perivascular impact.Two different animal models were evaluated: as a type 2 diabetes model, Goto-Kakizaki (GK) male rats and as a control model, Wistar (W) healthy male rats. GK rats were divided into four study groups: control group (GK C0); group treated with 50 mg/kg of propagermanium (GK CT); group of animals fed a rich diet consisting of 50 Kcal% of fat (GK H0) and a group of animals fed a high fat diet and treated with 50 mg/kg of propagermanium (GK HT). The propagermanium was given orally for 3 months. Several in vivo parameters such as body weight, nasoanal length (for the Lee Index), lipid profile (total cholesterol and triglyceride systemic levels), fasting glucose levels, glucose tolerance and insulin sensitivity (through glucose and insulin tolerance tests, respectively). At the vascular level, independent and endothelium-dependent relaxation and endothelial contraction were studied ex vivo in response to endothelin-1. Finally, the levels of hemoglobin A1c were calculated.We found that oral administration of propagermanium didn’t interfere with animal weight and didn’t change Lee's index, however, it improved fasting glucose levels and insulin resistance, it didn’t change total cholesterol and triglyceride levels, it didn’t have a significant effect on the intraperitoneal glucose tolerance test, improved insulin sensitivity and endothelial dysfunction, and recovered the anti-contractile effect of perivascular adipose tissue.The presence of propagermanium improved endothelial dysfunction and recovered the vasodilating phenotype of perivascular adipose tissue probably due to its anti-inflammatory features. So, perivascular adipose tissue is involved in the regulation of endothelial function and appears as a potential therapeutic target for vascular dysfunction related to type 2 diabetes.