Insights into the role of sirtuin 2 in obesity and insulin resistance

Abstract

As doenças metabólicas, como a obesidade e diabetes tipo 2, estão associadas a uma acumulação excessiva e anormal de gordura, maior ganho de peso corporal, hiperglicemia, hiperinsulinemia, intolerância à glucose, e resistência à insulina. A prevalência destas doenças está a aumentar de forma exponencial, o que requer o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para prevenir ou combater a sua progressão. A família das sirtuínas (SIRT1-7), proteínas com atividade deacetilase dependente de NAD+, ganhou reconhecimento como reguladora crucial de vários processos celulares, como a resposta ao stresse, envelhecimento, e também regulação metabólica. A SIRT2, uma das isoformas menos estudadas, tem sido investigada, maioritariamente em modelos in vitro, como uma proteína-chave em vários processos metabólicos, como a adipogénese, oxidação de ácidos gordos e sensibilidade à insulina. No entanto, o papel da SIRT2 no desenvolvimento da obesidade e complicações associadas à mesma não foi explorado num modelo animal in vivo. Deste modo, o nosso grupo realizou uma caracterização metabólica detalhada de murganhos knockout para SIRT2 (SIRT2-KO), alimentados durante 4 semanas com uma dieta normal, ou com uma dieta rica em gordura. Apesar de aparentemente incólumes com a dieta normal, os murganhos SIRT2-KO apresentaram aumento de ganho de peso corporal e do tecido adiposo epididimal, hipertrigliceridemia, hiperglicemia e resistência à insulina quando alimentados com uma dieta rica em gordura. Tendo em conta estes resultados, o presente estudo teve como objetivo explorar, a nível histológico e molecular, os mecanismos subjacentes à disfunção metabólica exacerbada nos murganhos SIRT2-KO. Apesar de serem resistentes à insulina, os murganhos SIRT2-KO apresentaram uma ativação normal da via de sinalização da insulina quando alimentados com uma dieta rica em gordura. Estes animais apresentaram ainda uma hipertrofia dos adipócitos no tecido adiposo epididimal e acumulação exacerbada de lípidos no fígado. Esta sobrecarga hepática de lípidos foi consistente com o aumento da expressão génica de enzimas da lipogénese. Os nossos resultados sugerem que a SIRT2 desempenha um papel crucial no fígado e no tecido adiposo, embora sejam necessários mais estudos para uma compreensão mais detalhada das suas ações metabólicas. Em conclusão, este estudo contribuiu com conhecimentos cruciais acerca do papel da SIRT2 na patogénese de doenças metabólicas, e sugere que a ativação da SIRT2 pode ser uma estratégia terapêutica para combater a obesidade e suas complicações metabólicas.

Metabolic disorders, such as obesity and type 2 diabetes, are associated with abnormal and excessive fat accumulation, increased body weight gain, hyperglycemia, hyperinsulinemia, glucose intolerance and insulin resistance. The prevalence of these diseases is growing at an alarming rate, which requires the development of novel therapeutic approaches to prevent or counteract their progression. The sirtuin family (SIRT1-7) of NAD+-dependent protein deacetylases have gained increased recognition as crucial regulators of several cellular processes, such as stress response, aging, and also metabolic regulation. SIRT2, one of the least understood sirtuin isoforms, has been studied, mostly in in vitro models, as a key player in various metabolic processes, such as adipogenesis, fatty acid oxidation and insulin sensitivity. However, the role of SIRT2 in the development of obesity and related abnormalities has not been explored in an in vivo mouse model. Therefore, our group performed a thorough metabolic characterization of SIRT2-knockout (SIRT2-KO) mice fed a regular chow diet (CD) or a high-fat diet (HFD) for 4 weeks. Despite apparently normal under CD feeding, SIRT2-KO mice showed increased body weight gain, enlarged epididymal white adipose tissue (eWAT) mass, hypertriglyceridemia, hyperglycemia and insulin resistance when fed a HFD. Taking into account these results, the present study aimed to explore, at the histological and molecular level, the underlying mechanisms that could explain the exacerbated metabolic dysfunction in SIRT2-KO mice fed a HFD. Despite being insulin resistant, SIRT2-KO mice exhibited normal insulin signaling pathway activation when fed a HFD. Moreover, these animals revealed adipocyte hypertrophy in eWAT and exacerbated lipid accumulation in the liver. This hepatic overload was consistent with upregulated gene expression of lipogenic enzymes. Our findings reveal that SIRT2 plays a crucial role in the liver and adipose tissue, although further studies are required to fully address SIRT2 metabolic actions. In conclusion, this study provides critical insights into the role of SIRT2 in the pathogenesis of metabolic disorders and suggests that SIRT2 stimulation may be a therapeutic strategy to counteract obesity and associated metabolic complications.