Targeting stroma in pancreatic ductal adenocarcinoma

Abstract

O adenocarcinoma ductal do pâncreas (ACDP) é um dos tipos de carcinoma mais letais do mundo. A sua agressividade deve-se à sua apresentação tardia e disseminação precoce, sendo que cerca de 80% destes tumores são irressecáveis na altura do diagnóstico. O ACDP apresenta uma particularidade histológica: as células pancreáticas tumorais estão cercadas por uma abundante reacção desmoplásica, também chamada de estroma, formada por grandes quantidades de matriz extracelular e diversas células como células estreladas pancreáticas, células endoteliais e imunes e factores de crescimento. O estroma interage activamente com as células pancreáticas tumorais através de diversos mecanismos, estabelecendo um micro-ambiente tumoral particular que promove a proliferação tumoral, a disseminação metastática e a resistência à quimioterapia. Actualmente, a terapêutica aplicada ao ACDP irressecável é baseada em agentes de quimioterapia, que prolongam a sobrevivência por apenas alguns meses. Há uma grande necessidade de desenvolver novos tratamentos para melhorar o mau prognóstico do ACDP. Com a descoberta do seu papel no ACDP, o estroma tem emergido como um novo e promissor alvo terapêutico, com bons resultados em ensaios pré-clínicos. Estão a decorrer ensaios clínicos, usando variadas moléculas do estroma como alvo terapêutico, e que têm revelado tanto resultados promissores como decepcionantes. A modulação da interação entre as células tumorais e o estroma, ao invés da sua depleção, parece ser o próximo passo na terapêutica do ACDP. Esta revisão pretende sumariar o papel do estroma na progressão e resistência à terapia do ACDP, bem como explorar as recentes descobertas nas terapêuticas que têm o estroma como alvo terapêutico, analizando as suas promessas e fracassos.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the one of most lethal cancer types in the world. Its aggressiveness is due to its usually late presentation and early dissemination, with about 80% of tumors being unresectable by the time of diagnosis. PDAC presents a particular histological feature: the pancreatic cancer cells are surrounded by and abundant desmoplastic reaction, also called stroma, formed by large quantities of extracellular matrix and diverse cells such as pancreatic stellate cells, immune and endothelial cells and growth factors. The stroma establishes an intense crosstalk with pancreatic cancer cells, through diverse mechanisms, establishing a peculiar cancer microenvironment that promotes cancer proliferation, metastatic spread and chemotherapy resistance. Current unresectable PDAC management is based in chemotherapy agents, which prolong survival for only a few months. There is a great necessity to develop new treatments to improve PDAC’s poor prognosis. With the unveiling of its role in PDAC growth, stroma has emerged has a new promising target in this field, with good results in preclinical trials. Clinical trials are ongoing in several stroma targeting modalities, with both hopeful and disappointing results. The modulation of the stroma-tumor crosstalk, rather than its depletion, has the potential to become the next step in PDAC management. This review intends to summarize the role of stroma in PDAC progression and chemotherapy resistance, and to explore recent discoveries in stroma targeting therapies, analyzing its promises and failures.