Spectrum of Ophthalmological Manifestations of Early-Onset Cobalamin C Deficiency

Abstract

Introdução: O défice de cobalamina C é uma doença autossómica recessiva do metabolismo intracelular da vitamina B12 causada por mutações no gene MMACHC que levam a acidúria metilmalónica com homocistinúria. A maioria dos doentes têm doença de início precoce com manifestações oftalmológicas graves, assim como alterações neurológicas e outras manifestações sistémicas. Objectivo: Explorar e detalhar o fenótipo oftalmológico de uma série de doentes com défice de cobalamina C de início precoce. Tipo de estudo: série de casos retrospetiva. Materiais e métodos: Sete doentes foram diagnosticados precocemente através de testes bioquímicos e genéticos e seguidos no Centro de Neurodesenvolvimento e Doenças Metabólicas do Hospital Pediátrico de Coimbra e na Clínica de Oftalmologia do Centro Cirúrgico de Coimbra. A observação oftalmológica incluiu melhor acuidade visual corrigida, biomicroscopia e fundoscopia com dilatação, retinografia de wide-field, ERG, OCT e autofluorescência do fundo. Resultados: Todos os doentes foram diagnosticados no período neonatal e eram homozigóticos para a mutação c.271dupA (p.R91KfsX14). Todos apresentaram alterações neurológicas, atraso do desenvolvimento e achados oftalmológicos. A idade na primeira observação oftalmológica variou entre 2 e 6 meses. Baixa acuidade visual, nistagmo e maculopatia foram universais, enquanto que estrabismo, alterações pigmentares da retina da média periferia, atrofia óptica e alterações vasculares foram frequentes. Todos os doentes seguidos para além dos dois anos de idade desenvolveram lesões maculares atróficas graves, como lesão em alvo ou pseudo-coloboma. Alterações na FAF incluíram hipoautofluorescência macular e ilhas variáveis de hiper/hipoautofluorescência com tendência a progredir com a gravidade da doença. A OCT revelou redução da espessura da retina e desorganização variável das camadas retinianas. Os resultados electrofisiológicos foram altamente variáveis. Em nenhum dos doentes foi atingido controlo metabólico óptimo, embora se tenham registado melhorias em doentes que receberam terapêutica adequada. Conclusões: Todos os doentes apresentaram alterações degenerativas precoces e progressivas da mácula e/ou da retina periférica e perturbações neurológicas apesar de tratamento precoce e alguma melhoria metabólica. Maculopatia de início precoce, particularmente quando estão presentes alterações atróficas graves, pode ser uma pista valiosa para o diagnóstico de défice de cobalamina C, especialmente em locais onde o rastreio neonatal não está disponível. Uma vez que o regime terapêutico actualmente preconizado é incapaz de prevenir doença ocular e manifestações neurológicas, são necessárias novas abordagens terapêuticas.

Introduction: Cobalamin C deficiency is an autosomal recessive disorder of intracellular vitamin B12 metabolism caused by MMACHC gene mutations that leads to combined methylmalonic aciduria and homocystinuria. The majority of patients have early-onset disease with severe ophthamological manifestations as well as neurological impairment and other systemic manifestations. Purpose: To explore and detail the ophthalmological phenotype of a series of early-onset cobalamin C deficiency patients. Design: retrospective case series. Materials and methods: Seven patients were diagnosed at an early age using biochemical and genetic testing and followed at the Centre of Neurodevelopment and Metabolic Diseases at Pediatric Hospital of Coimbra and the Ophthamology Clinic of Centro Cirúrgico de Coimbra. Ophthamological examination included best-corrected visual acuity, slit-lamp and dilated fundus examination, wide-field retinal photography, ERG, OCT and FAF imaging. Results: All patients were diagnosed in the neonatal period and were homozygous for the c.271dupA (p.R91KfsX14) mutation. All presented with neurological impairment, developmental delay and exhibited ophthalmological findings. Age at initial ocular examination ranged from 2 to 6 months. Decreased visual acuity, nystagmus, and maculopathy were universal, while strabismus, retinal pigmentary changes, optic pallor and vascular changes were frequent. All patients who were followed past two years of age developed severe macular atrophic lesions, such as bull’s eye or macular coloboma-like lesion. FAF changes include macular hypoautofluorescence and variable islands of hyper/hypoautofluorescence that tend to progress with disease severity. OCT scans showed retinal thinning and variable layer disorganization. ERG results were highly variable. Optimal metabolic control was not achieved in any of the patients, although there were some improvements in patients receiving adequate therapy. Conclusions: All patients suffered from early and progressive macular and/or peripheral retinal degenerative changes and neurological impairment despite early treatment and some metabolic improvement. Early-onset maculopathy, particularly when severe atrophic changes are present, may be a valuable clue to the diagnosis of cobalamin C deficiency, especially in settings where newborn screening is unavailable. Since current proposed treatment regimen is unable to prevent ocular disease and neurological manifestations, new therapeutic approaches are in need.