T3 HORMONE AS AN EFFECTIVE THERAPY FOR HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION: Effects on Ca2+ transients and contractility

Abstract

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) constitui um frequente problema clínico, mas até hoje, nenhuma intervenção terapêutica parece modular o seu desfecho clínico. Alguns doentes com ICFEP possuem alterações no eixo hormonal da tiroide e é já conhecido o impacto da influência destas hormonas sobre o sistema cardiovascular. Neste projeto, testamos a hipótese de que administração oral preventiva com triiodotironina (T3) pode prevenir o desenvolvimento de ICFEP. Iniciou-se às 14 semanas de idade a administração oral de T3 (0.04 - 0.06 µg/mL) ou veículo em ratos ZSF1 obesos (ICFEP), utilizando ratos ZSF1 magros (CT) como controlo. A função tiroideia foi avaliada através de medições dos níveis plasmáticos de T3, T4 e TSH a cada 2 semanas e a dose de T3 administrada ajustada. No final do protocolo (24 semanas), foi realizada a avaliação ecocardiográfica, hemodinâmica e morfométrica dos animais. Os corações foram recolhidos e perfundidos enzimaticamente para isolamento de cardiomiócitos de forma a medir a contractilidade e a cinética dos transientes de Ca2+, usando a sonda fluorescente FURA-2. Cardiomiócitos isolados de ratos ICFEP apresentaram disfunção inotrópica e lusitrópica relativamente ao CT tal como observado pela diminuição na amplitude de contração, aumento no tempo até ao pico de contração e de relaxamento. A suplementação com T3 mostrou-se efetiva a normalizar a função. A maiores frequências de estimulação, a concentração de Ca2+ citoplasmático aumentou significativamente, mas o tratamento com T3 provou prevenir essa subida. Estes resultados constituem uma base de evidência promissora para os benefícios que a suplementação de T3 tem num subtipo particular de doentes com ICFEP com evidência de hipotiroidismo.

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) constitutes a major clinical problem, but to this day no therapy has effectively changed the course of the disease. Some HFpEF patients have alterations in the thyroid hormonal axis, and these hormones are known to influence cardiac function. In this project, we tested the hypothesis that preemptive triiodothyronine (T3) oral administration can prevent HFpEF development. Beginning at 14 weeks of age, ZSF1 obese rats (HFpEF) were orally administered with T3 (0.04 - 0.06 µg/mL) or vehicle, using ZSF1 lean rats (CT) as a control. Thyroid function was assessed through T3, T4 and TSH serum levels every two weeks and the dose was adjusted accordingly. At the end of the protocol (24 weeks), animals were evaluation by echocardiography, hemodynamics and morphometrics. The hearts were removed and enzymatically perfused to isolate cardiomyocytes for contractility and Ca2+ transient kinetics measurements using the FURA-2 fluorescent probe. Cardiomyocytes isolated from HFpEF rats shown inotropic and lusitropic impairments, as assessed by decreased contractile amplitude, increased time to peak contraction and relaxation, when compared to CT. T3 supplementation was found to be effective at normalizing these parameters. Higher stimulation frequencies led to cytoplasmic Ca2+ accumulation in HFpEF rat cardiomyocytes, while T3 treatment prevented this. These results constitute promising findings supporting the benefits of T3 supplementation in a certain subtype of HFpEF patients with evidence of hypothyroidism.