Síndromes de falência medular congénitas: da fisiopatologia à clínica

Abstract

As síndromes de falência medular congénitas são doenças heterogéneas de espectro fenotípico muito alargado que, na sua maioria, se apresentam na forma de aplasia medular, como é o caso da Anemia de Fanconi ou da Disqueratose congénita. Contudo, podem também afetar linhagens específicas, como a Anemia de Diamond-Blackfan ou a Neutropenia severa congénita. A presença de anomalias somáticas é característica, sendo que muitas das síndromes têm alterações somáticas não hematológicas, de que são exemplo a anemia de Fanconi, a disqueratose congénita, a anemia de Diamond-Blackfan, a síndrome de Shwachman-Diamond ou a síndrome de trombocitopenia e ausência de rádio. Estas características resultam de uma patogénese comum, assente nos mecanismos de reparação celular que levam à ativação da p53. Partilham também a predisposição para transformação em síndrome mielodisplásica e leucemia mieloblástica aguda. Apesar de raras, estas síndromes encontram-se também subdiagnosticadas, havendo um número crescente de doentes diagnosticados apenas na idade adulta. Neste contexto, o diagnóstico diferencial de citopenias/pancitopenias é desafiante e deve começar por excluir causas adquiridas. É possível concluir um diagnóstico definitivo pela sequenciação genética embora não na totalidade dos casos, uma vez que ainda não foram identificadas todas as mutações responsáveis por estes processos patológicos. Apesar da grande evolução do conhecimento nesta área durante as últimas décadas, o único tratamento disponível com carácter curativo continua a ser o transplante de células estaminais hematopoiéticas. Na sequência do que foi referido, pretende-se com este trabalho relacionar os mecanismos mutacionais responsáveis por estas síndromes com a sua expressão clínica e laboratorial e apresentar sucintamente as opções terapêuticas disponíveis, com base na revisão da literatura.

The inherited bone marrow failure syndromes are heterogeneous diseases with a wide phenotypic spectrum that are mostly presented in a form of medullary aplasia such as Fanconi anemia or dyskeratosis congenital. However, they can also affect a specific hematopoietic lineage such as Diamond-Blackfan anemia or severe congenital neutropenia. Furthermore, the presence of somatic abnormalities is characteristic, and most of these syndromes have non-hematological abnormalities, such as Fanconi anemia, dyskeratosis congenital, Diamond-Blackfan anemia, Shwachman-Diamond syndrome or Thrombocytopenia-absent radius syndrome. These characteristics result from the common etiopathogenesis based on cell repair mechanisms, which leads to p53 activation. They also share predisposition to myelodysplastic syndrome and acute myeloblastic leukemia. Although rare, these syndromes are also underdiagnosed and an increasing number of patients are diagnosed in adulthood. Given this background, the differential diagnosis of citopenia/pancytopenia can prove a diagnostic challenge and must start by excluding acquired causes. It is possible to get a definitive diagnosis with genetic sequencing; however, it is not possible in all cases since all the responsible mutations for these pathological pathways have not yet been identified. Despite the great evolution of knowledge in this area during last decades, the only curative treatment available is the hematopoietic stem-cell transplant. As a result, this paper aims at correlating mutational mechanisms with its clinical and analytical expression and presenting the available therapy options based on the literature review.