Vectorização de lipossomas para o cancro humano de pequenas células do pulmão

Abstract

O presente trabalho teve por objectivo testar a capacidade do antagonista G (H-Arg-D-Trp-NmePhe-D-Trp-Leu-Met-NH2) como agente de vectorização de lipossomas estabilizados estereamente com poli(etilenoglicol) (PEG), também designados por lipossomas Stealth®, para o cancro humano de pequenas células do pulmão (SCLC). Foi demonstrado que o acoplamento covalente do antagonista G na extremidade das cadeias de PEG existentes à superfície de lipossomas (SLG), através de uma ligação tioéter, é susceptível de vectorizar os lipossomas para células clássicas (H69) e variantes (H82) de SCLC. Os SLG ligam-se com maior avidez às células tumorais do que o peptídeo livre, de que resulta a sua endocitose mediada por receptores, através da formação intracelular de vesículas revestidas com clatrina. Nestas condições, a cedência nuclear de doxorrubicina (DXR) é significativamente melhorada quando se efectua por intermédio dos SLG, traduzindo-se num aumento da citotoxicidade relativamente à actividade do mesmo fármaco encapsulado em lipossomas sem antagonista G (DXR-SL). Estudos realizados em ratinhos sãos revelaram que os SLG acumulam-se preferencialmente no baço e no fígado, apresentando um tempo de semi-vida sanguíneo de 13 h. Lipossomas vectorizados, preparados por inserção de conjugados de antagonista G-PEG-distearoilfosfatidiletanolamina (DSPE) em lipossomas pré-formados e com PEG, apresentaram um aumento significativo da associação celular relativamente aos SL e, quando contendo DXR, a citoxicidade foi semelhante à registada para os SLG. O modelo animal de SCLC utilizado neste estudo foram ratinhos atímicos Balb/c nude com tumores subcutâneos resultantes da inoculação de células de SCLC, H69. Os níveis máximos de acumulação tumoral para os SL e para os SLG, variaram entre 2 e 4 % da dose injectada/g de tecido. A eficácia terapêutica da DXR-SL ou da DXR-SLG, para as doses mais elevadas, foi significativamente superior à da DXR livre, não se tendo registado quaisquer diferenças entre a DXR-SL e a DXR-SLG. Destes resultados, destaca-se o potencial terapêutico dos lipossomas Stealth® (não vectorizados) contendo DXR contra o SCLC.