Alvos terapêuticos na Doença de Alzheimer: relevância da BACE I e o desenvolvimento de inibidores desta secretase

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e irreversível que apresenta duas lesões características: depósitos β-amilóide (Aβ) e tranças neurofibrilares (NFTs). Clinicamente, a DA é caracterizada por perda progressiva e gradual de memória e de outras funções cognitivas. A hipótese globalmente aceite para a patogénese da DA baseia-se na teoria da cascata amilóide e subsequente patologia de tau, uma vez que a toxicidade amilóide induz a hiperfosforilação da proteína tau. A descoberta recente de biomarcadores pré-clínicos é importante para o diagnóstico da DA em fases precoces da doença. Ao longo dos anos as investigações para a cura da DA têm sido incessantes, contudo ainda não existem terapêuticas capazes de impedir a progressão da doença. A BACE 1 (β-secretase) é a enzima que inicia a produção de Aβ, e é apontada como um alvo terapêutico primordial no tratamento da DA. A inibição da BACE 1 apresenta consequências benéficas na diminuição das concentrações Aβ. Durante a última década o foco tem sido o desenvolvimento de inibidores com boas propriedades farmacológicas que inibam eficazmente a BACE 1. Alguns inibidores mostraram-se eficazes nos estudos pré-clínicos e entraram recentemente em ensaios clínicos, sendo o MK-8931 o que se encontra em fase mais avançada. O potencial terapêutico da inibição de BACE.I pode ser a chave para um tratamento eficaz da DA no futuro.

Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease and its hallmarks consist in amyloid-β deposits (Aβ) and neurofibrillary tangles (NFTs). Clinically, AD is characterized by progressive memory loss and other cognitive deficits. The globally accepted hypothesis to explain DA is based on the amyloid-β cascade theory and subsequent tau pathology, since amyloid toxicity induces tau protein hyper-phosphorylation. The recent discovery of pre-clinical biomarkers can be used to diagnose AD at an early stage. Over the years, the research for AD cure has been relentless, however there are still no effective therapies available to prevent the advance of the disease. BACE 1 (β-secretase), the enzyme that leads to the production of Aβ in the brain, is considered to be a major therapeutic target in treating Alzheimer ’s Disease. Inhibition of BACE 1 shows beneficial effects in lowering cerebral Aβ concentrations. During the last decade the focus has been in the development of inhibitors with drug-like properties that can effectively inhibit BACE 1. Some BACE 1 inhibitors have shown safety and efficacy in preclinical studies, and have recently entered human clinical trials. Thus far, MK-8931 has advanced the farthest and is in phase 3. The therapeutic potential of inhibiting BACE 1 may be the key to an effective treatment of AD in the future.