Fisiopatologia e prevenção da metastização óssea no cancro da próstata

Abstract

O carcinoma da próstata é um tumor altamente prevalente na maioria dos países ocidentalizados, sendo considerada a neoplasia mais frequente no homem e a terceira causa de morte por cancro, e tende a metastizar preferencialmente para o tecido ósseo. Enquanto na sua forma localizada se trata de uma doença curável e com uma perspectiva de sobrevivência aceitável, a disseminação para o osso representa uma fase irreversível da doença, com perspectivas de tratamento, até há bem pouco tempo, meramente paliativo. As metástases ósseas são, portanto, a maior complicação do carcinoma da próstata, não só por traduzirem uma doença disseminada, mas também pela dor que causam e pelas complicações a que estão associadas. A disseminação óssea neoplásica é um processo complexo e apenas parcialmente conhecido, no qual participam múltiplas moléculas e células do próprio osso como os osteoclastos e os osteoblastos. Sabe-se, hoje, que o eixo desempenhado pela osteoprotegerina e pelo receptor activator of nuclear factor-κB (RANK) e seu respectivo ligando é a pedra basilar da actividade osteoclástica metastática. Por outro lado, as famílias das wingless type integration site family member (WNTs) e das bone morphogenetic proteins (BMPs), são as principais responsáveis pela actividade dos osteoblastos. Da actividade destes dois tipos de células resulta o aspecto imagiológico metastático, que no carcinoma da próstata é, geralmente, osteoblástico. O estudo progressivamente mais aprofundado da fisiopatologia da metastização óssea tem levado à concepção de métodos terapêuticos para tratar esta localização secundária no carcinoma da próstata. Os tratamentos actuais actuam essencialmente na redução da dor e na prevenção das complicações ósseas resultantes das metástases. Todavia, tem-se verificado um interesse crescente no desenvolvimento de métodos de prevenção da metastização óssea, de forma a conseguir impedir a progressão da doença e aumentar a sobrevida destes doentes. Num momento em que os bisfosfonatos constituem a arma terapêutica mais poderosa no tratamento da doença metastática óssea, outras estratégias afiguram-se plausíveis, como os inibidores do eixo RANK/RANKL, inibidores dos factores de crescimento do osso, da angiogénese, do factor de crescimento epidérmico, antagonistas da endotelina, havendo ainda espaço para o estudo de fármacos citotóxicos, radiofármacos, e produtos naturais, entre outros. Actualmente, existem vários ensaios clínicos em curso, tentando aferir a viabilidade de diversos fármacos na prevenção da metastização óssea relacionada com alguns tipos de tumores. Alguns resultados pré-clínicos são promissores, mas, por enquanto, deveremos estar ainda a alguma distância da introdução no mercado de fármacos com indicação para utilização na prevenção da disseminação do carcinoma da próstata para o osso.

Prostate carcinoma is a highly prevalent tumor in most western countries, being the most common cancer in males and the third cause of death by cancer worldwide, and it shows a tendency to metastasize preferentially to the bone tissue. While in its localized form it is a curable disease, with an acceptable prognosis of survival, however, the spread of this cancer to the bone tissue represents an irreversible phase of the illness which was limited to merely palliative treatment, up until recently. Bone metastases are therefore the biggest complication of prostate cancer, not only because they represent the spread of the disease, but also because of the pain that these cause and their associated complications. The spread of the carcinoma to the bone is a complex process that is only partially understood, and it includes the participation of multiple molecules and bone cells like osteoclasts and osteoblasts. Today it is known that the axis played by osteoprotegerin, the activator of nuclear factor-κB receptor along with its respective ligand, is the fundamental basis for osteoclastic metastasis activity. On the other hand, the wingless type integration site family members along with the bone morphogenetic proteins, are mainly responsible for the osteoblastic activity. It is from the activity of both these types of cells that results the typical imagiological metastatic image that in prostate cancer appears as osteoblastic. The progressive in depth study of the physiopathology of bone metastases has led to the development of new methods of management to treat this secondary localization of prostate cancer. Current treatment aims at essentially reducing pain and preventing bone complications that result from the metastases. However, there has been an increased interest in the development of prevention methods against bone metastasis, in order to prevent disease progression and increase the survival of these patients. At a time where the bisphosphonates constitute the most powerful weapon in the treatment against bone metastatic disease, other plausible strategies emerge like the inhibitors of the RANK/RANKL axis, inhibitors of bone growth factors, of angiogenesis, of epidermic growth factors, endothelin antagonists, and still continually allowing for the study of cytotoxic pharmaceuticals , radiopharmaceuticals and natural products, among others. There are currently many ongoing clinical trials attempting to assess the viability of various drugs in the prevention of bone metastases related to some types of tumors. Some of the pre-clinical results are promising, but, for now, we are still some distance away from introducing into the market specific medications indicated for the prevention of the spread of prostate cancer to the bone.