Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/48065
Title: The role of metalloproteinases im multiple myeloma : implications in the pathogenesis and therapeutics
Authors: Pais, Ana Sofia Fernandes 
Orientador: Ribeiro, Ana Bela Sarmento
Geraldes, Catarina
Keywords: Hematologia; Mieloma múltiplo
Issue Date: Mar-2013
Abstract: Metalloproteinases (MMPs) are known to play a role in cell growth, invasion, angiogenesis, metastasis and bone degradation, all important events in the pathogenesis of cancer. However, the role of MMPs in the development of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and progression to multiple myeloma (MM) is poorly understood. We studied the role of MMP-2, -8 and -9 in monoclonal gammopathies (MG), namely in the pathogenesis of MGUS and progression to MM, correlating these results with clinical/laboratory data and prognostic factors. A total of 31 MG patients newly diagnosed, 15 MGUS, 5 SMM (smoldering MM) and 11 symptomatic MM patients, and 2 non neoplasic controls were included in this study. Expression of MMP-2, -8 and -9 was assessed on bone marrow plasma cells (PC) by flow cytometry using monoclonal antibodies labeled with fluorescent probes. We also evaluated the therapeutic potential of a MMP inhibitor, batimastat, in a MM cell line in culture (NCI-H929 [H929] cells). Our results show that MG patients have higher MMPs intracellular expression levels and in the progression from MGUS to MM these levels seem to decrease, probably due to a higher release. However, the percentage of malignant PC (CD19-/CD138+) expressing MMPs is higher in SMM, probably due to simultaneously increase in neoplasic cells and/or MMPs production, when compared with MGUS, and higher release, when compared with symptomatic MM. Analyzing MMPs expression according to PC phenotype, malignant cells have lower levels than non-malignant (CD19+/CD138+). Besides that, the results suggest that the positivity of MMP-9 appears to be a risk factor for symptomatic MM development; however it may be associated with a better outcome in these patients. On the other hand, MMP-2 positivity tends to be a protective factor, but they seem to have a worse survival. According to clinical/laboratory data, MMPs expression seem to be independent from immunoglobulin subtype. Moreover, the expression of MMP-2 and -8 may be more associated with CRAB symptoms. However, for bone lesion all studied MMPs seem to be important. In addition, an increase of symptoms is probably associated with a higher release of MMPs and this confers poor survival outcomes. According to ISS, MMP-9 seems to be relevant in the progression to a worse prognosis stage. The results obtained with the MMP inhibitor, batimastat (BB-94), show that it has an anti-proliferative and cytotoxic effect in MM cell line in a time dependent manner, but seems to be concentration independent in a low range drug concentration and dependent from higher variations. Our preliminary results suggest that PC MMP expression may be correlated with transition of MGUS to MM, promoting extramedullary spreading and disease evolution. Since MM remains incurable, a better understanding of MM biology can lead to new therapeutic approaches
As metaloproteinases (MMPs) têm um papel importante na proliferação, invasão, angiogénese, metastização e destruição óssea, todos eventos importantes na patogénese do cancro. No entanto, o papel das MMPs no desenvolvimento da gamapatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) e na progressão para mieloma múltiplo (MM) ainda não está totalmente compreendido. Nós estudámos o papel da MMP-2, -8 e -9 na gamapatia monoclonal (MG), nomeadamente na patogénese do MGUS e na progressão para MM, correlacionando estes resultados com dados clínicos/laboratoriais e factores de prognóstico. Neste estudo foram incluídos 31 doentes com MG recém-diagnosticada, 15 MGUS, 5 SMM (MM assintomático) e 11 doentes com MM sintomático, e 2 controlos sem patologia neoplásica. A expressão das MMP-2, -8 e -9 foi avaliada em plasmócitos (PC) de medula óssea, recorrendo à citometria de fluxo utilizando anticorpos monoclonais marcados com sondas fluorescentes. Também foi avaliado o potencial terapêutico de um inibidor das MMPs, o batimastat (BB-94), utilizando uma linha celular de MM em cultura (NCI-H929 [H929]). Os nossos resultados demonstram que os doentes com MG tem maior expressão intracelular de MMPs e na progressão de MGUS para MM estes tendem a diminuir, provavelmente devido ao aumento da libertação. Contudo, a percentagem de PC malignos (CD19-/CD138+) com expressão de MMP é maior nos SMM, provavelmente devido ao simultâneo aumento das células malignas e produção de MMPs, quando comparados com os MGUS, e ao aumento da libertação, quando comparados com os MM sintomáticos. Analisando a expressão das MMP de acordo com o fenótipo dos PC, as células malignas têm menores níveis que as não malignas (CD19+/CD138+). Além disso, os resultados sugerem que a positividade para MMP- 9 tende a ser um factor de risco para o desenvolvimento de MM sintomático, contudo, parece conferir maior sobrevivência nestes pacientes. Por outro lado, a positividade para MMP-2 tende a ser um factor protector, mas estes doentes parecem ter pior sobrevivência. De acordo com os dados clínicos/laboratoriais, a expressão de MMPs parece ser independente do subtipo de imunoglobulina produzida. Por outro lado, a expressão de MMP-2 e -8 parece estar mais associada à presença de sintomas CRAB, enquanto todas as MMPs estudadas tendem a estar correlacionadas com a lesão óssea. Adicionalmente, o aumento do número de sintomas está provavelmente associado à maior libertação de MMPs, o que confere pior sobrevivência. De acordo com o ISS, a MMP-9 parece desempenhar um papel importante na progressão para um estádio de pior prognóstico. Os resultados obtidos com o inibidor das MMPs, batimastat (BB-94), demonstraram um efeito anti-proliferativo e citotóxico na linha celular de MM, de modo dependente do tempo, mas parece ser independente de pequenas variações da concentração e dependente de grandes variações. Os resultados preliminares sugerem que a expressão de MMPs nos PC pode estar relacionada com a transição de MGUS para MM, promovendo a invasão extramedular e a evolução da doença. Tendo em conta que o MM permanece uma doença incurável, o melhor conhecimento da biologia do MM pode levar ao desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas
Description: Trabalho final de mestrado integrado em Medicina área científica de Hematologia, apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/48065
Rights: openAccess
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